Spionage, misdaad en politiek komen samen in het moderne Mexico-Stad. Een briljante maar zelfdestructieve CIA-officier, zijn jonge en ambitieuze Mexicaans-Amerikaanse beschermeling en de inspirerende maar geheimzinnige burgemeester van de stad strijden allemaal om de macht tijdens een invasie van de stad door 's werelds meest moorddadige drugskartel.

Wayne werkt samen met het gezamenlijke Mexicaans-Amerikaanse "Fusion Center" om de sicario's op te sporen die verantwoordelijk zijn voor het recente bloedvergieten. Isa negeert bevelen om in de ambassade te blijven en streeft in plaats daarvan naar een spoor naar het Guerrero-kartel. En Lalo zet zijn carrière op het spel, vechtend tegen de Mexicaanse president voor controle van de narco-onderzoeken.

Isa werft haar eerste 'troef' aan, een bron met connecties met het kartel, maar verlegt daarbij ethische grenzen. Een bezoeker uit Wayne's verleden haalt onaangename en gewelddadige herinneringen op. Lalo zet zijn relatie met zijn vrouw op het spel om een vervolging voor verkrachting van kinderen van de rijken en machtigen voort te zetten. En het plan van Bautista voor de stad begint steeds duidelijker te worden.

Wayne, Isa en Pamela ondernemen een gevaarlijke missie en infiltreren een corrupte bankier die hen naar het Guerrero-kartel zou kunnen leiden. Lalo en Isa beginnen een band te krijgen terwijl ze aan een kunsttentoonstelling werken, maar hun conflicten uit het verleden komen opnieuw naar voren en bedreigen hun vriendschap. En de sicario's van Bautista voeren een mysterieuze operatie uit die angstaanjagende gevolgen heeft voor de stad.

Wayne, Isa en Romero werken verwoed om de gijzelaars te redden. Lalo en zijn politie doen hetzelfde, maar Lalo heeft zijn eigen agenda. Bautista voert een mysterieus plan uit waarbij zijn sicario's betrokken zijn. En Wayne en Isa komen uiteindelijk tot een vreselijk besef waarom Bautista de stad binnenviel.

Lalo is nog aan het bijkomen van de gebeurtenissen in de laatste aflevering. Hij neemt Isa mee op een reis naar het landgoed van zijn familie buiten de stad, waardoor Isa een van Lalo's grootste geheimen leert kennen. Ondertussen ontdekt Wayne de zwakte van Bautista en gebruikt deze om een val te zetten voor de narco. Maar Bautista zet ook zijn eigen val.

Isa breekt met Wayne vanwege het recente bloedvergieten en vertoont riskant gedrag, zowel professioneel als persoonlijk. Wayne bezoekt een figuur uit zijn verleden en in flashback leren we de tragische oorsprong van zijn haat tegen Bautista. Bautista maakt een fysieke en spirituele reis naar de heuvels van Guerrero en komt tot een beslissing die verschrikkelijke gevolgen zal hebben voor Lalo en het hele land van Mexico..

Wayne's off-the-books operaties halen hem eindelijk in wanneer Isa's verloofde een aanwijzing nastreeft die zowel Wayne als Isa in de gevangenis zou kunnen zetten. Isa moet een nep-item creëren om Wayne's wangedrag te verdoezelen. Ondertussen bedreigt Bautista Wayne's leven, maar laat hem op mysterieuze en onheilspellende wijze leven. Veronica begint de waarheid over haar huwelijk te beseffen. En Lalo maakt zijn handen vuiler dan ooit tevoren.

Lalo heeft een rechtstreekse confrontatie met het Guerrero-kartel, met fatale gevolgen. Een riskant Weesgegroet uit Wayne brengt hem en Isa in een bloedig conflict met de Noordelijke Federatie. En Isa en Lalo komen tot een besef over hun relatie.

In de nasleep van de vorige aflevering komen Wayne, Isa, Veronica en Lalo allemaal tot realisaties over hun leven en relaties. Tegen het einde van het seizoen zijn de vorige allianties vernietigd en worden er nieuwe gebouwd. En onze hoofdpersonen moeten zich voorbereiden op oorlog, met nieuwe gevechtslinies.