Les agents Coulson et May doivent partir en infiltration pour récupérer un tableau détenant des informations sur les symboles que Coulson voit dans sa tête. Sur place, leur couverture ne tient plus qu’à un fil quand Talbot s’avère faire partie des invités. De leur côté, les agents du S.H.I.E.L.D. doivent faire face à une situation inattendue qui pourrait définitivement mettre fin à leur contrat.

Coulson et May font appel à un de leurs anciens alliés dans le but de venir en aide à Skye qui pense avoir ses dons sous contrôle. Pendant ce temps, Calvin Zabo réunit une armée de super-vilains pour assouvir sa vengeance et sauver sa fille bien aimée.

Raina développe son don de précognition mais l'utilise-t-elle à bon escient ? Dubitative, Jiaying reste sur ses gardes… Deathlok et Lincoln sont retenus par Hydra qui compte obtenir des résultats sur les tests soumis aux deux prisonniers. Pour les libérer, Coulson n'a d'autre choix que s'allier à Gonzalez et prendre d'assaut la forteresse d'Hydra, située en Arctique…

Malgré la mobilisation de toutes les ressources scientifiques du S.H.I.E.L.D, Phil Coulson renonce à percer le mystère du monolithe. Fitz n'est-il pas revenu bredouille du Maroc ? Les chances de retrouver trace de l'agent Simmons s'amenuisent. C'est alors que Fitz remarque un indice déconcertant à la surface du monolithe. Coulson décide alors de solliciter les lumières d'un Asgardien vivant parmi les hommes : le professeur Randolph. Il les conduit aux portes d'un château du Gloucestershire, dans le sud-ouest de l'Angleterre. De son côté, May réalise qu'elle est à la croisée des chemins. Elle doit maintenant faire des choix quant à sa vie personnelle. Parallèlement, Grant Ward travaille à rebâtir l'Hydra. Mais Hunter le traque...

Un homme appelle la police précisant le nom de Daisy. Le S.H.I.E.L.D. se rend alors sur place et se fait attaquer par Hydra. Daisy tente de sauver un « Inhumain » et a une effroyable vision en le touchant. L'équipe décide alors de tout faire pour le retrouver et changer l'avenir. Andrew se rend au S.H.I.E.L.D. afin de dire au revoir à May car sa transformation en Lash touche à sa fin. Au même moment, Alveus fait goûter à Malick ce qu'est le vrai pouvoir tout en prenant le contrôle...

Coulson et son équipe tentent de se mettre à l'abri. Au même moment, Daisy décide de faire face à Alveus, libéré de sa stase. Mais au lieu de l'affronter, malgré sa colère, elle souhaite se soumettre à lui et se rend compte qu'elle est désormais immunisée. Alveus réussit à fuir avec l'ogive et un zéphyr. Il est pris en chasse par Coulson, bien décidé à mettre définitivement fin à toute cette situation...

Grâce aux pouvoirs acquis avec le Darkhold, Eli Morrow continue de tester ses limites et parvient ainsi à créer une bombe nucléaire à partir du vide en plein milieu de Los Angeles. Alors que la foule panique et que les journalistes s'interrogent, le directeur Jeffrey Mace décide d'utiliser tous les atouts du SHIELD pour arrêter la menace, y compris Daisy, Robbie, Elena mais aussi AIDA, avec tous les risques et questionnements que cela implique.

Mace organise une conférence de presse pour vanter les exploits de Johnson. Mais il est pris pour cible par un sniper. Il parvient à en réchapper et est pris en charge dans un avion du SHIELD. Mais ce dernier explose en vol et s'écrase en forêt.

Coulson et Melinda tentent de s'échapper de la plateforme pétrolière sur laquelle ils se sont retrouvés. Jemma et Daisy, elles, doivent faire face à une attaque massive de la part d'Ivanov.

L'explosion de la balise près des trois monolithes a créé une brèche dans l'espace-temps, vers une dimension générant des manifestations des peurs des agents présents. Pour aller la refermer, Coulson est prêt à se sacrifier, ayant pris conscience que les événements menant à la destruction du monde ont commencé et qu'il est déjà mourant.

La mort de Ruby et la disparition de la générale Hale laisse le SHIELD dans le doute sur les changements à venir pour le futur et avec toutes les tensions dans l’équipe irrésolues. Ils se préparent à déplacer le gravitonium quand Qovas, l'allié Remorath de la générale Hale, lance son attaque contre le Phare. Daisy est partie à temps, à la recherche des projets de Cybertek qui pourraient sauver Coulson.

Talbot devient incontrôlable et impossible à arrêter dans sa quête pour obtenir plus de gravitonium, tuant quiconque se met sur son chemin. Coulson, May et Daisy sont toujours prisonniers des derniers membres de la Confédération et leur seul renfort est Deke. Fitz et Simmons essaient de mettre au point une version du sérum Centipède qui pourrait sauver Coulson.

Le SHIELD continue de traquer la mystérieuse équipe menée par un double de Coulson, dont ils ignorent l'origine et les motivations. Ils les suivent vers une bijouterie, intéressés par les pierres précieuses comme source d'énergie. Fitz survit avec Enoch sur un vaisseau Sivas en prenant leur apparence mais sa couverture va être découverte.

Face au court laps de temps qu'ils disposent, les membres de l'équipe devront aller en enfer et puis revenir afin de stopper les événements. Qui survivra ?

Simmons explique rapidement la situation : le Zephyr a été modifié avec la technologie Chronicom pour les suivre dans le temps afin de les empêcher de détruire le SHIELD. Elle présente à Mack et à Daisy une version LMD de Coulson, qui se débat avec son existence et ses deux années d'aventures que le SHIELD a traversé sans lui. L'équipe, réduite avec May dans le coma et Yo-Yo ayant perdu la maîtrise de ses pouvoirs, part enquêter sur la mort de trois policiers, laissés sans visage.

Le portail a permis à Fitz de venir de la ligne temporelle originale par le Royaume Quantique. Deke reste pendant que les autres retournent au moment où les Chronicoms ont attaqué le Temple, avec les vaisseaux menés par Sibyl derrière eux. En chemin, Fitz aide Simmons à se rappeler le sens de leur mission et ce qui l'a poussé à suivre le plan d'Enoch.