Désormais contrôlé par l’agent Coulson, le S.H.I.EL.D. essaye doucement de se reconstruire, alors que tout espoir semble perdu. Quand l’Hydra se lance à la poursuite d’un artefact intercepté en 1945 par Peggy Carter, les derniers agents de l’ombre doivent tout mettre en œuvre pour l’en empêcher.

Le dangereux artefact récupéré par HYDRA est toujours dans la nature et menace de faire d’importants dégâts sur son passage. Le S.H.I.E.L.D. met tout en œuvre pour rattraper celui qui pourrait faire pencher la balance en leur défaveur, alors qu’un ancien ennemi refait son apparition. De son côté, Fitz semble trouver une solution à son problème non sans s’enfoncer plus profondément dans la folie qui l’habite.

L’H.Y.D.R.A. ne recule devant rien dans le but de rallier de nouveaux agents à sa cause, et quand leur dirigeant se penche sur le cas de Donnie Gill et de ses pouvoirs cryogéniques, le S.H.I.E.L.D. ne peut s’empêcher d’agir. De son côté, Simmons dévoile enfin les raisons de son départ, ce qui pourrait très rapidement la placer en danger de mort.

Les agents Coulson et May doivent partir en infiltration pour récupérer un tableau détenant des informations sur les symboles que Coulson voit dans sa tête. Sur place, leur couverture ne tient plus qu’à un fil quand Talbot s’avère faire partie des invités. De leur côté, les agents du S.H.I.E.L.D. doivent faire face à une situation inattendue qui pourrait définitivement mettre fin à leur contrat.

L’ H.Y.D.R.A. cherche à utiliser l’obélisque comme une arme et se sert ainsi de Raina pour récupérer l’artefact. Cette dernière, délaissée par Le Docteur, n’a alors d’autres choix que de se tourner vers Coulson pour espérer survivre. De son côté, Simmons se retrouve prise au piège quand la rumeur d’une taupe éclate dans les bureaux de l’H.Y.D.R.A.

L’ H.Y.D.R.A. lance une attaque contre les Nations-Unies en se faisant passer pour le S.H.I.E.L.D. Coulson et son équipe doivent alors agir au plus vite pour clarifier la situation et ne pas être pris pour cible. De son côté, l’agent Ward doit faire face à son passé tandis que Simmons tente de retrouver sa place auprès de Fitz.

Accompagné de Skye, Coulson se lance sur une piste sanglante pour percer le mystère des symboles qu’il dessine sur les murs. Pendant ce temps, l’agent May mène sa propre équipe pour retrouver Ward avant qu’il ne commette l’irréparable.

Coulson et une partie de son équipe se lancent à la poursuite d’un moyen de découvrir l’emplacement de la cité, sans savoir que de son côté, Whitehall poursuit le même but. Pendant ce temps, May, Bobbi et Lance interrogent Bakshi qui dévoile rapidement le sombre passé de son mentor.

Le S.H.I.E.L.D. découvre la cité antique avant Hydra mais percer ses secrets pourrait exiger le sacrifice ultime d'un des membres de l'équipe de Coulson. Pendant ce temps, May et Skye font tout ce qu'elles peuvent pour retrouver Raina avant que Whitehall ne lui mette la main dessus.

Coulson et les forces de Whitehall se heurtent dans une confrontation explosive qui changera de façon dramatique le destin de chacun. Skye quant à elle découvre de troublants secrets sur son passé.

L’équipe du S.H.I.E.L.D. est en deuil après la mort de l’agent Triplett. Dévasté, Coulson cherche un moyen de mettre définitivement un terme à l’H.Y.D.R.A. De leur côté, Skye et Raina doivent apprendre à embrasser ce qui les rend désormais différentes.

Lady Sif apparaît au Portugal, amnésique et à la recherche d’un certain Kava. Rapidement alertés, les agents du S.H.I.E.L.D. décident d’intervenir pour comprendre la présence de leur alliée sur Terre. Pendant ce temps, Skye a de plus en plus de mal à contrôler ses mystérieux pouvoirs.

Coulson et May font appel à un de leurs anciens alliés dans le but de venir en aide à Skye qui pense avoir ses dons sous contrôle. Pendant ce temps, Calvin Zabo réunit une armée de super-vilains pour assouvir sa vengeance et sauver sa fille bien aimée.

Coulson fait le choix d'isoler Skye dans un refuge secret le temps qu'elle maîtrise ses pouvoirs. Pendant ce temps, Ward offre son aide à celle qui lui a sauvé la vie, l'agent 33 : il fait reconstruire son masque puis organise l'évasion de Sunil Bakshi afin qu'elle soit libérée du conditionnement de Whitehall. Hunter se voit proposer par un autre S.H.I.E.L.D., peu enclin à utiliser encore les méthodes de Nick Fury, de les rejoindre ; toutefois, déçu par Bobbi, il préfère fuir. Mack retourne en infiltration mais Coulson et May ne sont plus dupes et comprennent qu'il leur cache quelque chose.

Repérés, Bobbi et Mack lancent leur assaut pour dissoudre le S.H.I.E.L.D. de Coulson et récupérer les dossiers de Fury, mais la question de la loyauté se pose aux agents. Skye reçoit la visite de Gordon dans son refuge et lui propose une alternative à son emprisonnement volontaire.

Alors que Robert Gonzalez avance dans son plan, Coulson doit faire tout ce qu'il faut pour protéger l'avenir du Shield. Pendant ce temps, l'initiation de Skye pour contrôler ses pouvoirs prend une tournure surprenante lorsqu'elle rencontre l'énigmatique inhumain Lincoln.

L'histoire de la transformation de Melinda May en "La Cavalerie" est révélée étant donné qu'elle se trouve au carrefour de la guerre entre Coulson et Gonzales. Comme Skye qui en apprend plus à propos de son véritable héritage par Lincoln, la vérité à propos des Inhumains va l'envoyer vers une nouvelle direction.

C'est une bien étrange alliance que conclut Coulson avec Ward dans le but de duper Hydra et retrouver Skye. Celle-ci accompagne son père dans son ancien cabinet, bientôt rejointe par Lincoln, en charge de sa sécurité. Tous vont se retrouver au sein du conflit opposant les deux factions du S.H.I.E.L.D. ainsi qu'Hydra…

Raina développe son don de précognition mais l'utilise-t-elle à bon escient ? Dubitative, Jiaying reste sur ses gardes… Deathlok et Lincoln sont retenus par Hydra qui compte obtenir des résultats sur les tests soumis aux deux prisonniers. Pour les libérer, Coulson n'a d'autre choix que s'allier à Gonzalez et prendre d'assaut la forteresse d'Hydra, située en Arctique…

Coulson peut révéler la nature du protocole Theta : la restauration d'un héliporteur sauvé de l'Hydra. Il propose de réunir les deux factions du S.H.I.E.L.D. sous sa direction, supervisé par un conseil décisionnaire. Mais l'existence des Inhumains représente une menace aux yeux de certains agents. La tentative de négociation menée par Gonzalez se solde par un échec et la guerre est déclarée entre les deux camps...

Coulson essaie de réagir et de comprendre ce qu'il se trame alors que Jiaying et Gordon ont planifié une attaque contre les agents du SHIELD en faisant croire que Gonzales a attaqué le premier. Skye se retourne contre May mais a des doutes et seule Raina a la réponse. La voyante reste cryptique et confronte Jiaying, qui la tue pour qu'elle garde le secret, mais Skye l'a surprise. Jiaying la fait capturer avant de lancer son attaque contre le porte-avions et son contenu. Fitz retrouve le signal du Quinjet de Bobbi, qui a disparu. Ward et Kara l'ont enlevé pour la torturer et la forcer à admettre que c'est elle qui a vendu Kara à HYDRA pour sa couverture. Bobbi résiste et après une tentative d'évasion, Ward l'installe dans un piège pour Hunter. Coulson veut des informations et cherche à comprendre la présence de Cal, qui a absorbé une haute dose de son sérum avant d'entrer dans la base du SHIELD et fait une attaque. Quand Simmons lui injecte une dose d'adrénaline pour le réanimer, il se relève, enragé, le corps déformé et sa force démultipliée.

Cal, devenu Mr Hyde, détruit le laboratoire et tente d'attaquer Fitz, Simmons et Coulson mais ils parviennent à le coincer et le raisonner, lui faisant admettre que le véritable danger est Jiaying. Cal révèle alors que depuis qu'elle a subi la dissection de Whitehall, sa femme a changé, cherchant la vengeance froide sur les humains, utilisant ses alliés en absorbant leur énergie vitale pour se régénérer et survivre, et préparant la guerre. Il accepte alors d'accompagner le SHIELD pour arrêter Jiaying avant que Skye ne soit blessée. Sur le porte-avions, seul Mack est parvenu à se faire oublier. Il libère Skye et lui demande de pirater le réseau du navire pour connaître le plan de Jiaying : attirer tous les agents du SHIELD pour les prendre dans un nuage de brume terratogène. Hunter et May mènent l'assaut sur le repère de Ward. Alors que Hunter libère Bobbi, celle-ci lui évite la mort en déclenchant un piège qui la blesse gravement, May parvient à piéger Ward en poussant Kara à se rendre vers lui déguisée en May. Dans la confusion, Ward tue son alliée et amante avant de prendre la fuite.

La population de Seattle cède à la panique lorsqu'un individu apparemment désemparé sème la destruction autour de lui. Comprenant qu'il subit de puissantes mutations métamorphiques, Skye et plusieurs agents du S.H.I.E.L.D interviennent. Avec l'aide de Mack, elle tente d'apaiser ce malheureux après avoir procédé à son extraction. Pendant ce temps, Coulson doute qu'il reste la moindre chance de sauver Simmons. En effet, le monolithe ne livre aucun de ses secrets. Refusant de baisser les bras, Fitz se rend au Maroc afin de récupérer un artefact qui pourrait être une clef d'activation. Une fois sur place, il se heurte à une bande de trafiquants...

Malgré la mobilisation de toutes les ressources scientifiques du S.H.I.E.L.D, Phil Coulson renonce à percer le mystère du monolithe. Fitz n'est-il pas revenu bredouille du Maroc ? Les chances de retrouver trace de l'agent Simmons s'amenuisent. C'est alors que Fitz remarque un indice déconcertant à la surface du monolithe. Coulson décide alors de solliciter les lumières d'un Asgardien vivant parmi les hommes : le professeur Randolph. Il les conduit aux portes d'un château du Gloucestershire, dans le sud-ouest de l'Angleterre. De son côté, May réalise qu'elle est à la croisée des chemins. Elle doit maintenant faire des choix quant à sa vie personnelle. Parallèlement, Grant Ward travaille à rebâtir l'Hydra. Mais Hunter le traque...

Phil Coulson confie à Daisy et Mack une périlleuse mission : protéger Lincoln de toute tentative de rapt orchestrée par l'ACTU. En effet, les objectifs de Rosalind Price sont explicites en matière de confinement des individus subissant les effets du Terrigen. Pourtant, Coulson prend une décision inattendue concernant le jeune homme aux puissantes facultés. Daisy en vient à ne plus comprendre les objectifs précis du S.H.I.E.LD. Parallèlement, Hunter montre qu'il est prêt à tout pour se venger de Ward, l'ex agent double d'Hydra...

Conscient du risque qu'il prend, Coulson accepte de traiter avec Rosalind Price en fournissant de nombreux éléments d'informations à l'ACTU. En échange, elle accepte d'aider ponctuellement le S.H.I.E.L.D. Depuis peu, un inhumain s'en prend systématiquement à ceux qui ont été affectés par le Terrigen. Or, Daisy et Mack peinent à identifier cet individu qui sème la violence. Pendant ce temps, May et Hunter unissent leurs efforts afin de mettre Ward hors d'état de nuire. De son côté, Fitz essaie d'apporter à Simmons toute l'aide dont elle a besoin. Parviendra-t-elle à reprendre une existence normale après les nombreux mois passés loin de la Terre ?...

Éprouvée psychologiquement, Simmons fait croire qu'elle se remet. Loin d'oublier son traumatisme, elle a secrètement entamé des recherches sur le monolithe. Les mois passés sur l'exoplanète ont été un véritable cauchemar pour elle. Elle décide alors de tout raconter à Fitz. De leur côté, Coulson et Daisy tentent de comprendre les motivations de l'inhumain qui assassine ses congénères...

Rien ne semble pouvoir empêcher Grant Ward dans son sinistre projet de refonder Hydra. Le fils de Von Strucker attire l'attention d'ex cadres de cette organisation criminelle aux ramifications multiples. De leur côté, Coulson et Daisy essayent de vérifier si l'ATCU ne dissimule pas au S.H.I.E.L.D. des informations de la plus haute importance. Rosalind Price semble en effet mener un double jeu. Voulant montrer sa bonne foi, elle fait visiter ses installations à Coulson. Malgré les importants moyens dont elle dispose, elle ne parvient pas à arrêter la créature qui harcèle les inhumains. May découvre une terrible vérité…

Afin d'aider Simmons à rouvrir le portail, Fitz récupère des informations dans le téléphone qu'elle avait emmené sur l'exoplanète. Avec émotion, il découvre une vidéo que la jeune femme avait enregistrée pour lutter contre le désespoir. Parallèlement, l'agent May interrompt la séance d'évaluation de Joey. Le docteur Garner s'étonne d'une telle initiative. De leur côté, Coulson et Rosalind n'ont d'autre choix que d'enterrer leurs divergences. Reprenant contact avec le S.H.I.E.L.D, Lincoln leur apporte une aide précieuse...

Andrew est amené sous stase et sous sa forme humaine à la base de l'ATCU le temps qu'un remède soit trouvé. Le S.H.I.E.L.D. piège le module de confinement et en profite pour s'introduire au sein de l'organisation. Coulson veut connaître ses moindres secrets et ses réelles intentions. Au même moment, Rosalind visite le S.H.I.E.L.D. Fitz et Simmons continuent leurs recherches pour sauver Will. De son côté, Ward, qui voulait découvrir le plus grand pouvoir d'Hydra, apprend sa genèse...

Alors que Coulson et Rosalind comprennent que Malick constitue une armée d'"Inhumains", celle-ci se fait assassiner par Ward. Ivre de chagrin, Coulson décide d'en finir une bonne fois pour toute avec celui-ci et met tout en œuvre, quitte à enfreindre les règles. Il confie le S.H.I.E.L.D. à Mack en son absence. Au même moment, Fitz et Simmons se font enlever par Malick qui a besoin d'eux et de leurs connaissances du monolithe. Hydra ouvre le portail...

Le portail ouvert, Malick envoie Ward et une équipe sur l'autre planète afin de ramener sur Terre une sorte de dieu alien ancestral vénéré par Hydra. Ils emmènent Fitz avec eux, leur seule chance de pouvoir revenir. Lui espère pouvoir ramener Will. Conduit par sa soif de vengeance, Coulson traverse le portail également afin d'en finir avec Ward. De son côté, le S.H.I.E.L.D. prend d'assaut le château, tente de récupérer ses hommes et sauver les "Inhumains"...

Le Président des États-Unis fait du S.H.I.E.L.D. son unité d'intervention secrète. Elle œuvrera sous le nom de l'agence déjà connue et en place, l'A.T.C.U. Son nouveau dirigeant sera sous les ordres de Coulson. Au même moment, en Colombie, une activité étrange est détectée. L'équipe se rend sur place et Mack se fait rapidement enlever par un « Inhumain ». De son côté, Coulson met tout en œuvre pour retrouver Malick...

Le Général Talbot dirige désormais l'A.T.C.U. Sur demande du Président, un symposium sur la contagion alien est organisé à Taïwan. Ceci afin d'apprendre si d'autres pays abritent des « Inhumains ». Coulson et Talbot s'y rendent donc, accompagnés du S.H.I.E.L.D. et d'un invité surprise. Les aliens y étant interdits, Daisy et Lincoln restent à la base et découvrent grâce aux recherches de Simmons et Fitz qu'un vaccin contre la tératogénèse existe...

À Taïwan, lorsque Malick prend la fuite avec Petrov, Bobbi et Hunter le suivent et se retrouvent en Sibérie. Arrivés à destination, ils préviennent le reste de l'équipe qui les rejoint sur place. Ils ont pour ordre de capturer et ramener Malick vivant. Mais très vite, Coulson comprend que ce dernier prépare un coup d'état, aidé d'un « Inhumain ». Alors que le S.H.I.E.L.D. tente de protéger la cible, Bobbi et Hunter sont arrêtés par Interpol pour meurtres...

Très affecté par le départ de ses amis, Mack prend une semaine de vacances et va rendre visite à son frère. Mais très vite, ses congés sont interrompus par une bande armée qui menace l'A.T.C.U., les « Inhumains »... et fait sauter un bâtiment appartenant à l'organisation. Le S.H.I.E.L.D. intervient et découvre rapidement qui se cache derrière tout ça et qui les manipule. De leur côté, May et Simmons recherchent Andrew...

Un homme appelle la police précisant le nom de Daisy. Le S.H.I.E.L.D. se rend alors sur place et se fait attaquer par Hydra. Daisy tente de sauver un « Inhumain » et a une effroyable vision en le touchant. L'équipe décide alors de tout faire pour le retrouver et changer l'avenir. Andrew se rend au S.H.I.E.L.D. afin de dire au revoir à May car sa transformation en Lash touche à sa fin. Au même moment, Alveus fait goûter à Malick ce qu'est le vrai pouvoir tout en prenant le contrôle...

Alors que Malick rend visite à sa fille, il se remémore ses débuts au sein d'Hydra, un secret révélé à la mort de son père et ce qu'il en a fait. Certains choix ont un prix, il va l'apprendre et le payer cher. Au même moment, Alveus révèle son vrai visage à Hydra. De son côté, le S.H.I.E.L.D. sait que Ward est de retour mais ignore ce qu'il est désormais. L'équipe décide d'enquêter afin d'en apprendre plus sur qui il est et où il se trouve...

Daisy réunit les Secret Warriors afin de venir en aide au reste de son équipe pris au piège par Hydra. Lorsqu'il reprend le contrôle, le S.H.I.E.L.D. réussit à capturer Malick, très rapidement interrogé par Coulson. Il le met en garde contre les « Inhumains » qui l'entourent car l'un d'eux a été infecté par Alveus. Coulson décide alors de mettre Daisy, Lincoln, Joey et Elena en quarantaine mais il est déjà trop tard...

Après avoir fui la base en emportant l'artéfact Kree et des cristaux tératogènes, Daisy retrouve Alveus afin de reprendre la planète pour en faire un foyer pour les « Inhumains ». Ils commencent par rendre visite à Alisha et James afin de gonfler leur rang. De son côté, Coulson est plus déterminé que jamais à retrouver et sauver Daisy. Le S.H.I.E.L.D. se lance à sa recherche. Simmons et Fitz tentent de trouver un remède à l'infection et font appel au Docteur Holden Radcliffe...

Alveus veut transformer les hommes en Inhumains. Le docteur Holden Radcliffe se rallie à sa cause. Il commence alors ses expériences, mais a besoin de sang Kree. Au même moment, le S.H.I.E.L.D. continue de rechercher activement Daisy. Une fois qu'elle a été localisée, May et Mack se rendent sur place avec pour ordre de tuer Alveus. Simmons et Fitz trouvent une antitoxine mais elle pourrait se révéler fatale...

Après la signature des accords de Sokovie, le président s'inquiète concernant les Inhumains et demande au général Talbot de les recenser. Il rend donc visite à Coulson, qui accepte de lui faire un point complet sur la situation et lève le voile sur un certain nombre de secrets du S.H.I.E.L.D. De son côté, le docteur Radcliffe prélève du sang sur Daisy afin d'effectuer ses premiers tests de transformation. Lincoln réussit à entrer en contact avec cette dernière afin de fuir...

Le piège du S.H.I.E.L.D. a fonctionné et Daisy est de retour à la maison, mais terriblement désorientée, en colère et triste. Au même moment, l'organisation, connaissant désormais le plan d'Alveus, se lance à sa poursuite et ne tarde pas à le localiser. Pendant que Coulson, le général Talbot et Fitz récupèrent les codes d'annulation de tir de l'ogive, le reste de l'équipe se rend sur place afin de la désactiver et capturer Alveus...

Coulson et son équipe tentent de se mettre à l'abri. Au même moment, Daisy décide de faire face à Alveus, libéré de sa stase. Mais au lieu de l'affronter, malgré sa colère, elle souhaite se soumettre à lui et se rend compte qu'elle est désormais immunisée. Alveus réussit à fuir avec l'ogive et un zéphyr. Il est pris en chasse par Coulson, bien décidé à mettre définitivement fin à toute cette situation...

À la lumière des Accords de Sokovie, et avec l’HYDRA oblitérée, le S.H.I.E.L.D. est de nouveau légitime et n’a plus besoin d’opérer dans l’ombre. Depuis que Coulson est mort aux yeux du monde, l’organisation a besoin d’un nouveau Directeur pour lui servir de visage. Coulson se retrouve dans le rôle d’agent et fait équipe avec Mack, et ensemble, ils sont chargés de traquer et de confirmer la présence de personnes améliorées, alias les Inhumains. L'agent May est chargée d'entraîner des équipes d'intervention, tandis Fitz et Simmons ont franchi une étape supplémentaire dans leur relation.

Daisy a l'intention de combattre Ghost Rider, mais à un terrible prix. Tandis que l'audacieux programme du nouveau directeur du S.H.I.E.L.D. choque tout le monde.

Tandis que Coulson, Mack et Fitz tentent de traquer et de neutraliser un groupe qui cherche à mettre fin à l’enregistrement des Inhumains dans le monde entier, Simmons et le Dr Radcliffe n’ont que quelques heures pour sauver May avant qu’elle ne succombe pour toujours à sa mystérieuse maladie.

En rendant visite à Eli Morrow en prison, Coulson et Mack croisent la route de Robbie Reyes. Réticent, Coulson décide de trouver un accord avec le Rider et de collaborer pour retrouver Lucy Bauer et les autres scientifiques transformés en fantômes. Au même moment, Daisy piège Simmons pour qu'elle la soigne et lui demander de l’aider à trouver qui a piraté les serveurs du SHIELD contenant la localisation des Inhumains pour les Watchdogs.

Les scientifiques spectraux s'attaquent à la prison où est détenu Eli Morrow. Coulson monte une équipe d'intervention d'urgence pour le récupérer avec Daisy, toujours rebelle à l'idée de retourner au SHIELD, et Robbie, dont le pouvoir incontrôlable risque de compromettre la mission. Simmons est retenue par le directeur Mace, alors qu'elle doit passer au détecteur de mensonges.

Le directeur Mace veut reprendre le contrôle des opérations menées par Coulson alors qu'il a Daisy et les frères Reyes à bord de son Quinjet. Cachés, Robbie finit par révéler toute la vérité sur le Ghost Rider et comment il a obtenu ses pouvoirs. Le moment est mal choisi car Lucy Bauer et Eli Morrow sont parvenus à rassembler les moyens qui leur permettront cette fois de mener à bout leur expérience sur le Darkhold.

Coulson, Fitz et Robbie ont disparu dans le souffle de l’explosion du générateur conçu par Eli Morrow, capable désormais de créer de la matière ex nihilo. Ils sont en réalité déphasés, pris dans une dimension parallèle, où ils vont tenter de guider le SHIELD vers une solution, mais l'esprit du Rider a un autre plan. Simmons découvre la teneur de sa mission secrète : étudier le cocon terrigène que gardait en secret le sénateur Nadeer.

Grâce aux pouvoirs acquis avec le Darkhold, Eli Morrow continue de tester ses limites et parvient ainsi à créer une bombe nucléaire à partir du vide en plein milieu de Los Angeles. Alors que la foule panique et que les journalistes s'interrogent, le directeur Jeffrey Mace décide d'utiliser tous les atouts du SHIELD pour arrêter la menace, y compris Daisy, Robbie, Elena mais aussi AIDA, avec tous les risques et questionnements que cela implique.

Le directeur Mace veut renouer une relation de confiance avec Daisy, de retour au SHIELD, et accepte donc avec Simmons de retrouver l'Inhumain détenu par la sénatrice Nadeer, son frère Vijay. En leur absence, la base est attaquée par AIDA, l'androïde du Dr Radcliffe qui veut encore améliorer ses capacités avec le Darkhold et profite de son atout, le LMD qui remplace l'agent May.

Mace organise une conférence de presse pour vanter les exploits de Johnson. Mais il est pris pour cible par un sniper. Il parvient à en réchapper et est pris en charge dans un avion du SHIELD. Mais ce dernier explose en vol et s'écrase en forêt.

Johnson et Mace sont reçus au Sénat pour discuter de la signature des accords de Sokovie. Coulson et Rodriguez s'introduisent dans le bureau de Nadeer pour y installer des appareils de surveillance. Mais ils se font prendre en flagrant délit.

L'agent Billy Koening est enlevé par des hommes du Supérieur. Ils veulent lui faire avouer l'endroit où se trouve le Darkhold. Coulson interroge l'humanoïde de Radcliffe qui lui fait des révélations sur le père de Fitz.

Une bombe a explosée dans le bureau de la sénatrice Nadeer, la tuant elle et plusieurs personnes. Le SHIELD, déjà mal vu pour protéger des Inhumains, se charge de l’enquête et découvre que le Supérieur a voulu vérifier si elle n'était pas inhumaine grâce à un cristal terrigène, mais que c'est Shockley, chargé de l'opération qui a acquis des pouvoirs et causé l'explosion. Coulson et Mack partent en Espagne retrouver la femme qui a inspirée Radcliffe la création d'AIDA.

Le Supérieur a mis en place un jeu de traque pour Coulson afin de le mener dans son repaire, où il l’attend, torturant Mace sous le regard fasciné d'AIDA. Coulson revient ainsi sur le lieu d'une de ses anciennes missions en Russie où il a croisé pour la première fois la route du soldat russe avec May.

Fitz et Simmons ont découvert que plusieurs membres de l’équipe ont été remplacés par des LMD lors de l’attaque de la base du Supérieur. Le doute s'empare de chacun d'entre eux, alors que les robots coordonnent leurs actes pour capturer les derniers humains en liberté dans le repère du SHIELD.

Bienvenue dans le nouvel ordre mondial ! Daisy et Jemma ont décidé d'infiltrer le monde alternatif de la Charpente pour ramener leurs amis à la réalité. Ce n'est pas si aisé et plutôt déroutant quand elles découvrent ce qu'est leur vie ici : la douleur et les regrets que May ne ressent pas ont conduit à la montée d'Hydra ; Skye n'a pas de pouvoirs et vit en couple avec Grant Ward tandis que Jemma est décédée… Quand elles décident de réintégrer le monde réel pour concocter un plan avec l'aide de Yo-Yo, elles en sont incapables, prisonnières de la Charpente. Il semble qu'Aïda, directrice d'Hydra dans cette réalité, y soit pour quelque chose…

Daisy et Simmons cherchent désespérément un moyen d'échapper à la Charpente : elles tentent de localiser Radcliffe dans les bases de données d'Hydra.

Ophélia règne en maîtresse sur le monde virtuel et manipule les personnes à sa guise. Ainsi en va-t-il pour Fitz à la personnalité totalement opposée à celle du monde réel. Coulson infiltre, avec le Patriote, un centre d'éveil et de rééducation d'Hydra pour libérer une ancienne connaissance, l'agent Triplett, détenteur d'informations capitales. Durant le sauvetage, le sacrifice de Mace convainc l'agent May de la véracité des dires de Skye. De son côté, Jemma tente de persuader Grant et Mace que cette réalité n'est qu'une prison digitale...

Daisy et Melinda font équipe et parviennent à échapper aux griffes d'Hydra grâce aux pouvoirs récupérés de Skye. Celle-ci parvient même à blesser Ophélia dans son propre monde. Mais cela n'empêche pas cette dernière de lancer la phase finale de son plan.

La course contre la montre s'enclenche pour Daisy et Jemma, mais tous ne semblent pas décidés à rentrer. Lorsque les deux coéquipières emmènent l'équipe vers le portail, elles constatent qu'Aïda a anticipé leur mouvement.

Coulson et Melinda tentent de s'échapper de la plateforme pétrolière sur laquelle ils se sont retrouvés. Jemma et Daisy, elles, doivent faire face à une attaque massive de la part d'Ivanov.

Aïda a ouvert un portail qui a permis au Ghost Rider de réintégrer cette réalité. Il investit un nouvel hôte et se met en tête de lutter contre Aïda, qui veut utiliser le livre pour détruire le monde.

L'équipe est enlevée par un mystérieux commando dirigé par un homme revêtu d'une peau humaine. Mis en présence d'un étrange monolithe, ils sont tous téléportés sur une station spatiale à l'exception de Fitz.

Sur la station, les agents du SHIELD cherchent des réponses à leur présence en ces lieux. Coulson part pour la cabine de Virgil tandis que les autres cherchent à voler une tablette Kree grâce aux talents de voleuse de Yoyo.

Coulson et l'équipe veulent découvrir pourquoi Virgil les a fait venir du passé et cherchent donc à décrypter ses documents secrets mais Grill, le trafiquant, se méfie d'eux et envoie un de ses hommes les espionner.

Daisy découvre à son tour le sort réservé aux Inhumains par Kasius grâce à Ben, un Inhumain ayant la capacité de lire dans les esprits, mais l'arrivée de la Destructrice de mondes laisse songeur le Kree qui craint que la prophétie humaine du retour du SHIELD ne soit vraie.

En 2017, Fitz est laissé seul alors que les Kree ont envoyé ses amis dans le futur. Arrêté par l'armée, il accepte de collaborer avant de retrouver le responsable : Enoch, un Chronicom qui suit les visions d'une jeune Inhumaine.

Kasius organise son grand tournoi pour vendre ses meilleurs Inhumains, l'occasion qu'il attendait pour quitter la station humaine. Parmi les invités se trouve Fitz, auréolé d'une réputation de tueur impitoyable construite par Enoch et décidé à sauver ses amis.

Fitz, Simmons et Daisy sont en fuite. Kasius veut se charger de les récupérer mais Faulnak, son frère venu pour la vente tient à envoyer son meilleur homme. Coulson, Elena et Mack cherchent à cacher Flint, le jeune Inhumain, tout en cherchant un moyen de retourner sur ce qu'il reste de la Terre.

Les anciens du SHIELD rejoignent les survivants à la surface de ce qu'il reste de la Terre, où ils retrouvent Robin, maintenant âgée de près de 90 ans, mais toujours sujette à sa vision troublée du temps. May est la plus à même de communiquer avec la voyante et comprendre enfin pourquoi ils ont été envoyés dans le futur. Dans la station, Kasius décide de laisser les cafards massacrer les humains, et seuls Flint, Elena et Mack peuvent les arrêter.

Mack et Elena organisent la résistance humaine avec Flint, or le jeune Inhumain se montre un peu trop enthousiaste et tête brûlée pour Mack. Sur Terre, May est encore troublée par les révélations de Robin, mais une tempête arrive et Fitz et Simmons pensent que le Quinjet est prêt pour décoller.

Les agents du SHIELD ont leur plan pour retourner à leur époque : utiliser le pouvoir de Flint pour recréer un monolithe après avoir évacué les derniers humains de la station. Mais Kasius les attend, alerté par sa mystérieuse voyante, et quand il découvre que Sinara a été tuée, il compte utiliser les moyens les plus désespérés pour tuer ses ennemis.

L'équipe du SHIELD est revenue en 2018 au Phare, accueillie par Noah, un autre Chromicom. À peine revenus sur une Terre plus accueillante, ils découvrent que les événements menant au futur de Kasius se produisent : le signal appelant les Kree a été activé, et la générale Hale attend le retour des agents devenus ennemis publics.

L'explosion de la balise près des trois monolithes a créé une brèche dans l'espace-temps, vers une dimension générant des manifestations des peurs des agents présents. Pour aller la refermer, Coulson est prêt à se sacrifier, ayant pris conscience que les événements menant à la destruction du monde ont commencé et qu'il est déjà mourant.

L'équipe du SHIELD a besoin de plus de gravitonium pour fermer la brèche, mais le matériau a été perdu depuis la fin de Cybertek et HYDRA. Werner von Strucker a été récupéré par la générale Hale, qui veut utiliser sa mémoire éidetique pour déterrer les secrets d'HYDRA.

Grâce à l'agent Piper, Coulson parvient à capturer la générale Hale et la confronter sur ses véritables intentions, mais la militaire a des alliés puissants et connus du SHIELD. Fitz ne parvient pas à résoudre le problème du gravitonium pour fermer la faille. La solution lui apparait soudain, des mots de son double de la Charpente, le Dr Fitz de HYDRA.

Coulson a été emmené dans la base secrète de Hale où elle tente de lui expliquer son plan : depuis sa jeunesse, elle a été formée par l'HYDRA, mais le combat contre le SHIELD l'a amené à devenir la dernière représentante de l'organisation, et donc la dernière à connaitre l’existence d'un pacte avec la Confédération, une alliance extraterrestre qui protège la Terre d'une invasion imminente.

Pour retrouver Coulson, Daisy veut utiliser le pouvoir de Robin Hinton. Elle confie la base à Mack, mais Fitz, Simmons et Yo-yo, qui savent qu'ils survivront à la destruction de la Terre, vont avoir leur propre plan. Dans le repaire de l’HYDRA, Coulson planifie son évasion avec Carl Creel, alors que Ruby et Werner von Strucker progressent dans leur plan.

Coulson et Talbot se sont enfuis grâce au téléporteur de Hale, mais bien que Daisy arrive pour les sauver, Ruby est également à leurs trousses. Fitz, Simmons et Yo-yo sont partis prendre d'assaut une usine gardée par les hommes du Supérieur, où Hale garde ses secrets.

Ruby et Werner von Strucker détiennent Fitz et Simmons, forcés d'achever l’infuseur de gravitonium pour la tueuse de l’HYDRA. Daisy et May se chargent de les retrouver avant qu'il ne soit trop tard. Mais dans la base du Phare, dans le dos de Coulson, Mack et Deke, Talbot remplit une mission, endoctriné par l'HYDRA.

La mort de Ruby et la disparition de la générale Hale laisse le SHIELD dans le doute sur les changements à venir pour le futur et avec toutes les tensions dans l’équipe irrésolues. Ils se préparent à déplacer le gravitonium quand Qovas, l'allié Remorath de la générale Hale, lance son attaque contre le Phare. Daisy est partie à temps, à la recherche des projets de Cybertek qui pourraient sauver Coulson.

Devenu surpuissant par le gravitonium, Talbot se rend sur le vaisseau Remorath et se sent prêt à défier la Confédération avec Coulson. Sur Terre, Daisy revient avec de quoi relancer le projet Centipede et constate les divisions profondes entre les membres du SHIELD.

Talbot devient incontrôlable et impossible à arrêter dans sa quête pour obtenir plus de gravitonium, tuant quiconque se met sur son chemin. Coulson, May et Daisy sont toujours prisonniers des derniers membres de la Confédération et leur seul renfort est Deke. Fitz et Simmons essaient de mettre au point une version du sérum Centipède qui pourrait sauver Coulson.

Graviton a trouvé grâce à Robin un gisement de gravitonium au cœur de Chicago. La ville subit des tremblements de terre violents. Alors que l'équipe choisit d'utiliser le sérum Centipède pour sauver Coulson, ce dernier donne discrètement le sérum à Daisy pour qu'elle aille affronter Talbot.