Meredith Grey start haar carrière als coassistent in het opleidingsprogramma van Seattle Grace Hospital en ontmoet daar haar collega's Cristina Yang, Alex Karev, Izzie Stevens en George O'Malley, arts-assistent en mentor Miranda Bailey en diensthoofd Chirurgie Richard Webber. Enkele uren na de start van haar eerste werkdag ontdekt ze dat haar onbekende onenightstand van de vorige nacht haar baas is, neurochirurg Derek Shepherd.

Wanneer een gepensioneerde verpleegster opgenomen wordt in Seattle Grace, raakt Cristina bevriend met haar. Een patiënt die Izzie herkent van een modellenopdracht wil niet dat zij hem behandelt. Derek en Meredith behandelen een bouwvakker die zijn verwondingen als bij wonder overleefd heeft, maar ze hebben slecht nieuws voor zijn vrouw over zijn toekomst.

Izzie plant een feestje voor haar vriendje. Meredith denkt dat ze in de problemen zit wanneer er iets fout loopt tijdens een operatie. Op het feestje van Izzie ontdekt Bailey de relatie van Meredith en Derek. Cristina en Burke groeien dichter naar elkaar toe.

Wanneer Shepherd Meredith kiest om hem te assisteren tijdens een operatie op een man met de ziekte van Parkinson, denkt Bailey dat hij haar bevoordeelt. Alex doet gemaakt vriendelijk tegen een patiënt met een enorme tumor zodat hij mag assisteren tijdens de operatie om de tumor te verwijderen, maar de vrouw vangt op hoe hij achter haar rug echt over haar denkt.

Merediths moeder stuurt het ziekenhuispersoneel van het kastje naar de muur. Addisons betrokkenheid bij de zaak van een patiënt met taaislijmziekte kan haar vertrek vertragen.

Na een treinongeluk komen meerdere zwaargewonde patiënten naar het ziekenhuis toe, wat Meredith afleidt terwijl ze wacht op Dereks besluit.

Een mannelijke patiënt die schijnzwanger is, fascineert de staf.

Het verplegend personeel van Seattle Grace Hospital staakt, waardoor de artsen hun eigen boontjes moeten doppen. Vriendinnen (June Lockhart, Betty Garrett en Rae Allen) van een bejaarde patiënt brengen Merediths fout aan het licht.

Merediths voorgevoel dat het een slechte dag zou worden komt uit als een medisch geval binnenkomt die het leven van iedereen in de operatiekamer in gevaar brengt.

Cristina ontmoet Burke's ouders. De co-assistenten voeren campagne voor Izzie's terugkeer. Addison neemt pauze van haar ziekenhuistaken. Een patiënt haalt alles uit wat haar laatste dag kan zijn.

Bailey behandelt een jonge moeder met borstkanker. Derek leert meer over Mark en Addisons relatie. De artsen verdedigen de bekwaamheid van een co-assistent tijdens een personeelsvergadering.

Cristina wordt benijd door de andere artsen als ze zich voorbereidt op de autotransplantatie. George en Addison werken met een zwangere vrouw met een ongebruikelijk dilemma.

De mannen van Seattle Grace gaan kamperen. Addison en Callie moeten samenwerken. Meredith assisteert Sloan bij een ingreep die nieuw voor haar is.

Mark is woest op Addison. George's vader herstelt van de operatie.

Meredith vrienden en collega's proberen haar leven te redden nadat ze bijna is verdronken. Izzie raapt al haar moed bijeen om een operatie uit te voeren op de plek van het ongeluk met de veerboot.

Meredith krijgt een hartstilstand en ze wordt in het hiernamaals bezocht door Denny en Dylan. Derek en Merediths vrienden trekken haar terug van de rand van de dood.

De basisartsen en co-assistenten behandelen de slachtoffers van een ontploffing in een flatgebouw. Mama Burke keert terug om de spullen van haar zoon op te halen. Lexie probeert met een onwillige Meredith te praten.

George verbluft de nieuwe co-assistenten met z'n vaardigheden. Meredith helpt Lexie halfhartig met haar eerste patiënt. Sloan en Richard proberen de stem van een vrouw te redden. George vertelt Callie over z'n geflirt met Izzie.

Meredith probeert het leven van een ambulancebroeder te redden. Het leven van een patiënt ligt in de handen van Lexie. Derek moet vertrouwen op een verpleegster om een patiënt te redden. Bailey worstelt om haar privéleven met haar werk te combineren

Klachten van de verpleging over Mark Sloans afspraakjes resulteren in een 'date-en-vertel'-beleid. Cristina moet haar gevoelens voor Burke onder ogen zien. Meredith en Derek nemen een veteraan op in hun klinische proef.

Bailey is ten einde raad als de toestand van een patiënt steeds slechter wordt.

Terwijl Izzie een zware kankerbehandeling ondergaat, stort ze zich op de organisatie van de bruiloft van Derek en Meredith.

Als een patiënt met brandwonden onverwacht op de eerstehulp overlijdt, moeten alle chirurgen in opleiding in Mercy West en Seattle Grace hun daden verdedigen in de hoop dat ze hun baan kunnen redden.

Als Derek erachter komt dat Richard een drankprobleem heeft, confronteert hij hem ermee; Izzie komt terug en hoopt dat ze het goed kan maken met Alex; de spanningen lopen hoog op bij Teddy, Cristina en Owen na Cristina's schokkende bekentenis.

De artsen behandelen tientallen mensen als het dak van een romantisch restaurant instort op Valentijnsdag; Meredith worstelt met haar nieuwe taken als de vrouw van het hoofd.

De wens van een patiën om haar leven te beëindigen brengt bij Hunt herinneringen naar boven; Arizona en Callie verschillen van mening over de toekomst; Richard probeert zich aan te passen aan z'n nieuwe rol.

Het ziekenhuis wordt getroffen door een ongekende crisis; de chirurgische vaardigheden van Meredith en Cristina worden op de proef gesteld.

Meredith biedt aan de eerstehulp een avond te runnen in de hoop te bewijzen dat ze hoofdarts kan worden; Bailey en Eli halen kattenkwaad uit; Adele komt als patiënt naar het ziekenhuis.

Het ziekenhuis wordt overspoeld met grieppatiënten waardoor de artsen ook een voor een ziek worden. Derek wil niet ziek worden omdat hij een toespraak moet houden over het in kaart brengen van de hersenen. De artsen in opleiding sluiten weddenschappen wie er het eerst griep krijgt. Ondertussen biedt een nieuwe arts Alex een inkijkje in een nieuwe vorm van geneeskunde.