Meredith Grey se inscribe en un riguroso programa de residencia quirúrgica en el hospital Seattle Grace, donde pasará los próximos 7 años. En este primer episodio, Meredith descubre que durmió con uno de sus jefes, el Dr. Shepherd. Mientras tanto, George O'Malley es eligido para llevar a cabo la primera operación. Izzie Stevens es discriminada por haber sido modelo.

La competencia entre los internos se produce tras una carrera no autorizada de ciclistas que provoca muchas lesiones. Izzie tiene problemas para encontrar la familia de un hombre a punto de morir, Cristina Yang se comporta muy fría con la familia del paciente mientras los convence de donar sus órganos si muere y esto provoca que Miranda Bailey le de lecciones a Cristina de la forma en la que debe de tratar a los pacientes. Un paciente, amigo del Dr. Webber, "coquetea" con George.

Cristina intenta recuperarse y demuestra ser una paciente muy difícil, y una visita de su madre no mejora su conducta en absoluto. La madre de Meredith, Ellis Grey, tiene al personal del hospital revolucionado.

La relación profesional entre Derek y Addison se ve amenazada cuando sus amigos más cercanos llegan al hospital Seattle Grace en la búsqueda de una radical y preventiva operación de mama y ovarios para evitar un cáncer hereditario. Cristina y el Dr. Burke

Comienzan las fiestas, pero no todo el mundo está de humor para este ambiente festivo. Este puede ser el último día como interno de Alex, todo depende de si aprueba o no su examen práctico.

Llega a Urgencias un hombre en estado grave, con la mano de un paramédico dentro de su tórax taponándole la herida. El doctor Burke y Meredith se encargan del caso y Alex tiene que tranquilizar a la mujer del paciente y averiguar qué ha pasado.

Meredith sigue con su mano dentro del hombre sosteniendo entre sus dedos el inestable artefacto y el doctor Shepherd continua operando al marido de Bayley intentando salvar su vida, pero su situación es bastante grave.