Die Wahl der Person, welche die erste Solo-Operation durchführen darf, endet mit einer Überraschung. Zuvor aber stürzt ein doppelbödiges Wahlprozedere die Assistenzärzte in quälende Dilemmas. Izzie verliert angesichts der doppelten Zuwendung von Denny und Alex langsam die Kontrolle. Indessen macht Mark Sloan einen verzweifelten Ehemann glücklich und versucht entschlossen, ein Versprechen an Derek zu halten – die Finger von Lexie zu lassen.

In der letzten Folge der „Crossover“-Geschichte mit „Private Practice“ treibt Derek das schlechte Gewissen wegen eines Operationsfehlers zu einem verbissenen Doppeleingriff an der Aneurysma-Patientin Jen. Addison widersetzt sich entschlossen seinem Treiben. Indessen löst Cristina mit ihrer Kritik an der alternden Starchirurgin Dr. Campbell (Faye Dunaway) eine Kontroverse aus, während Izzie auf peinlichem Umweg mit dem Verdacht auf Krebs konfrontiert wird.

Mit dem Rückhalt seines Operationsteams, allen voran Doktorin Bailey und Arizona, beginnt ein zehnstündiges Hochrisiko-Abenteuer, das Derek an seine Grenzen führt. Als Doktor Webber die unbewilligte OP wütend abbricht, nimmt sie Derek unter einem neuen Deckmantel wieder auf. Schliesslich kommt Cristina dennoch zum Zug und ist dank eines Tricks aus der Raumfahrt bestens auf die lange Operation vorbereitet. In der Folge muss Derek erfahren, dass er sich in der Stärke seiner Position täuscht.

Der inoperable Tumor eines Labortechnikers des Seattle Grace sorgt für große Aufregung im Team. Derek, der seit der Jobofferte als Chirurgiechef vor Selbstvertrauen strotzt, entscheidet sich, gegen den ausdrücklichen Willen seines Chefs Doktor Webber, für die Operation. Derek bestimmt Lexie zu seiner Assistentin und verpasst damit Cristina einen argen Dämpfer.

Derek tut sich nach wie vor schwer mit seiner neuen Rolle als Chef der Chirurgie. Einerseits ist er dankbar, dass er Doktor Webber vorschieben kann, als der berühmte Arzt Harper Avery – der Grossvater von Jackson – für eine Operation ins Krankenhaus eintritt. Andererseits zwingt er seinen Ex-Chef zu einer Operation, die sich dieser nicht mehr zutraut.

Für Derek wird zudem sein bester Freund Mark zur Belastung, der in seiner Frustration über die Trennung von Lexie, wahllos mit Frauen schläft, unter anderen mit der Tochter einer Patientin. Lexie wiederum, die genauso von der Rolle ist wie ihr Ex, gerät in die Kritik, weil sie sich mit Alex eingelassen hat. Und Kardiologin Teddy schließlich, die leidende Dritte im anstrengenden Liebesdreieck mit Cristina und Owen, erhält wohltuende Unterstützung von Arizona.

Ein 320-Kilo-Patient mit ernsthaften Gesundheitsproblemen wird zum Testfall für die Spitaleinrichtung und die Professionalität des Teams. Trotz Doktorin Baileys eindringlicher Warnung, keinerlei Witze zu machen, wird die Selbstkontrolle von Cristina, Meredith & Co. übermässig strapaziert, als bekannt wird, dass die zierliche Ehefrau vom kolossalen Patienten schwanger ist. Es folgen harte Lektionen durch die wütende Ehefrau, aus denen Alex überraschende Konsequenzen zieht. Zudem lässt er die Vergangenheit mit der Unterschrift unter Izzies Scheidungspapiere hinter sich.

Cristina muss sich, statt bei der Operation an einer herzkranken Frau zu assistieren, um deren neunjährige Tochter kümmern. Die Begegnung mit dem verängstigten Mädchen löst in Cristina starke Emotionen aus. Derweil erkennt Owen an Merediths Verhalten, dass Derek einen Vertrauensbruch begangen hat und Meredith von seinen Gefühlen für Teddy weiß. Seine Wut bekommen beide zu spüren. Callie erhält indessen von einer schönen, jungen Patientin ein derart eindeutiges Angebot, dass sie die Babyfrage mit Arizona umgehend klärt.

Lexie fühlt sich von ihrer Schwester vernachlässigt und überhaupt von der Welt verlassen. Das Gegenteil erlebt Arizona: Mark rückt ihr und Callie für ihren Geschmack viel zu aufdringlich auf die Pelle, dabei kann Arizona Mark nicht einmal richtig leiden. Nachdem Meredith erfahren hat, dass sie möglicherweise keine Kinder bekommen kann, fühlt sie sich von einer Patientin mit beginnender Chorea Huntington dazu motiviert, sich auf das Alzheimer-Gen testen zu lassen…

Lexie und Jackson sind immer noch sehr glücklich. April ist dadurch jedoch total genervt, zumal sie sich langsam bewusst wird, dass Dr. Stark wohl mehr will als nur Freundschaft. Arizona und Mark schmeißen für die im sechsten Monat schwangere Callie eine Party. Callie freut sich unglaublich darauf, im Gegensatz zu Arizona, die das Ganze als höchst nervig empfindet. Mark, der sich in einem stillen Wettkampf mit Arizona befindet, wer wohl der bessere Elternteil ist, frohlockt.

Arizona und Mark kochen um die Wette, was Callie vollkommen gegen den Strich geht. Sie hat das Gefühl, nur noch Dinge zu dritt zu unternehmen. Kurzerhand stürzt sie sich in einen neuen Fall: Sie muss die Nackenwirbelsäule eines Patienten rekonstruieren. Cristina, die ihr zugeteilt ist, hat Angst, bei der OP schlechte Ergebnisse zu erzielen und gibt den Fall lieber ab. April, die nach wie vor total überfordert mit ihren Aufgaben ist, bittet bei Baileys Studie Meredith um Hilfe.

Die 10 000. Operation von Doktor Webber – eine gut vorbereitete Lebertransplantation – wird zum Notfall, weil sich die Spenderin und die Empfängerin in die Haare geraten. Meredith muss sich für ein Fachgebiet entscheiden und gerät dabei unter Druck: Alle erwarten, dass sie sich wie ihre Mutter der Neurologie zuwende. Teddy und Christina operieren 48 Stunden ohne Unterbruch. Erst als Owen es ihnen befiehlt, hören sie auf – für einen Moment zumindest.

Für die Assistenzärzte des „Seattle Grace Mercy West“-Spital ist die Zeit gekommen, sich außerhalb ihrer Ausbildungsstätte Jobs zu suchen. Cristina wird von den besten Herzkliniken der USA umworben, April, Alex und Jackson dagegen haben bei ihrer Suche mit allerlei Unbill zu kämpfen. Meredith wiederum zögert, ein großartiges Angebot aus Boston anzunehmen, auch weil eine traumatisierte junge Frau einzig in sie Vertrauen fasst.

Owen sieht sich mit der Tatsache konfrontiert, dass es seine Unterschrift war, die den neuen Vertrag mit der billigeren Fluglinie besiegelt hat. Noch dazu wird zunehmend bekannt, dass es bei Sky Trip in der Vergangenheit schon mehrmals Probleme gab. Nachdem Cristina eines der Unfallopfer und mit Owen verheiratet ist, hofft der Aufsichtsrat, dass sie es nicht fertig bringen wird ihren Mann zu verklagen und somit auch die anderen von einer Klage absehen werden. Inzwischen glaubt April, dass sie schwanger ist.