Un grave accident de bateau a lieu à Seattle, et devant le nombre des victimes, les médecins de l'hôpital doivent se rendre sur les lieux de toute urgence. Cristina, coincée au Seattle Grace, doit attendre le retour de Meredith pour lui annoncer son prochain mariage avec Burke. Mais Meredith a d'autres problèmes en tête : sa mère, qui a repris conscience, lui a tenu des propos assez durs, au moment même où Meredith tentait de renouer des liens avec elle. Karev découvre une jeune femme enceinte coincée par les débris et tente par tous les moyens de la sauver.

Les internes passent leur examen de première année, le plus important en leur début de carrière. Callie se montre de plus en plus soupçonneuse à l'égard de Izzie et George. Les médecins soignent un patient du nom de Dale ainsi que trois alpinistes.

Georges a enfin tout avoué à Callie à propos de sa relation avec Izzie. Dès le lendemain, il cherche Izzie dans l'hôpital afin de la prévenir, mais il trouve Callie en grande conversation avec elle... Derek propose à Meredith un week-end "sexe". Elle accepte à condition de trouver quelqu'un pour la remplacer aux urgences. Alex semble d'accord pour lui rendre ce service, mais en contrepartie, Meredith devra s'occuper de Norman toute la journée...

Le docteur Hahn commence son travail au sein du Seattle Greys Hospital, en tant que chef du service de cardiologie. Elle remplace Burke, qui est parti définitivement... D'emblée, Christina se retrouve évincée au profit d'Izzie, que Hahn préfère avoir à ses côtés pour les opérations à cœur ouvert... Mais lorsqu'un patient, victime d'une allergie aux produits anesthésiants, doit être opéré éveillé, Christina se montre à la hauteur... Meredith ne parvient pas à exprimer à Derek ce qu'elle ressent pour lui. Elle se demande si elle ne devrait pas mettre un terme à leur relation.

Une ancienne amie de Meredith, Sadie, devient interne au Seattle Grace et ses amis de Meredith ne l'accueillent pas de façon très sympathique, surtout pas Cristina, jalouse de leur complicité. Le secret de Lexie et des autres internes concernant leur expériences entre eux est découvert et Cristina va se charger de les remettre à leur place. Un nouveau chirurgien, Virginia Dixon, atteinte du syndrome d'Asperger, fait son entrée au Seattle Grace sous les regards surpris des autres chirurgiens, surtout celui de Bailey. Alors que Callie craque face au départ d'Erica, Cristina et Owen se rapprochent doucement. De son côté, Izzie se retrouve à nouveau confrontée à un patient en attente d'un nouveau cœur et le fantôme de Denny qui la hante pourrait bien être plus que ça.

Meredith, Cristina et Bailey viennent à la rescousse de Lexie et Sadie lorsqu'une opération de routine, une appendicectomie, sur cette dernière tourne à la catastrophe. Les résidents décident alors de prendre une décision importante concernant leurs internes. Owen et Derek traitent un somnambule gravement blessé et vont faire leur possible pour l'aider tandis que Mark réconforte la fille en détresse du patient. Alors que Izzie poursuit sa relation ambiguë avec Denny, George va découvrir enfin que Lexie est amoureuse de lui.

Derek ne se remet pas de son échec et doit gérer son procès. Meredith s'efforce de lui redonner confiance. Toujours blessé, Mark ne veut pourtant pas renoncer à opérer. Les internes parviennent à faire un diagnostic sur le "patient X". Izzie est bouleversée par la nouvelle. Alex et Arizona Robbins s'affrontent sur le cas d'une malade qui souffre de convulsions à cause d'arythmies cardiaques.

Alors qu'elle doit suivre un lourd traitement pour soigner son cancer, Izzie s'occupe du mariage de Derek et Meredith. Callie présente sa petite amie Arizona à son père. Georges excelle en traumatologie au contraire d'Alex. Owen consulte un psychologue.

Plusieurs semaines après son expérience de mort imminente, Izzie est de retour au travail. Les résidents sont neveux après l'annonce du chef : il y aura des mises à pied au Seattle Grace. Ainsi, ils donnent tous le meilleur d'eux même. Cristina travail en pédiatrie avec Arizona. Bailey et Alex soignent une patiente qui a un fils schizophrène ce qui ne les aide pas.

C'est la St-Valentin, mais les médecins du Seattle Grace doivent faire face à des dizaines de blessés suite à l'effondrement d'un toit dans un restaurant romantique. Derek tente de gérer son nouvel emplois du temps en tant que chef de la chirurgie et Meredith se bat avec ses nouvelles fonctions de "femme du chef". Mark et Callie font équipe pour convaincre Sloan à faire les bons choix pour son bébé.

Lorsque son patient décide de mettre fin à son traitement, et donc à sa vie, Teddy se tourne vers Owen. Cela ravive les souvenirs lancinants de ce dernier, sur la guerre et sa relation avec Teddy. Arizona et Callie ont des opinions différentes à propos de l’avenir. Richard tente de s’adapter à son nouveau rôle de simple chirurgien.

Derek décroche la bourse dont il a besoin pour son procès clinique et tous les médecins l'emmènent au bar de Joe pour célébrer mais ils sont surpris quand ils tombent sur quelqu'un qu'ils connaissent déjà au bar. Parallèlement, Meredith et Alex doivent passer la nuit à s'occuper d'un patient de neuf ans qui subit des complications post-chirurgicales et de sa mère plutôt insistante.

Malgré les objections de Meredith, Derek emmène Cristina faire une partie de pêche afin qu'elle se retrouve loin de tout. Pendant ce temps, Teddy est un peu désorientée sans Cristina et elle reporte tous ses efforts et sa compassion sur un patient mourant qui n'a pas l'assurance appropriée pour obtenir un traitement médical.

Les hommes du Seattle Grace Mercy West font face à leurs problèmes… Tout ce petit monde se retrouve chez Derek le soir pour se défouler sur sa terrasse en construction. Jackson souhaiterait se spécialiser dans la chirurgie esthétique mais ne parvient pas à convaincre Sloan de le laisser intervenir au cours de ses opérations. Ben, l'anesthésiste, est jaloux de la relation que Bailey entretient avec Eli, Owen prend ses marques en tant que Chef et Alex essaie toujours d'obtenir une place en pédiatrie. Quant à Derek, il finit par avouer à Mark que Meredith lui manque énormément.

Henry doit être opéré en urgence. Teddy demande que ce soit Cristina qui s'en occupe, mais en insistant pour qu'on ne lui dise pas de qui il s'agit. Richard doit superviser l'opération et intervenir en cas de problème. Alex et Meredith se rendent dans un hôpital voisin pour récupérer un bébé prématuré et le ramener au Seattle Grace Mercy West. Sur le chemin du retour et sous une pluie diluvienne, l'ambulance tombe en panne et ils se font percuter, perdant tout contact. En sortant de l'ambulance, ils découvrent des corps allongés sur la route…

Et si Meredith avait eu des parents aimants et attentionnés ? Et si sa mère n'avait pas été malade ? Et si elle n'avait jamais rencontré Derek dans ce bar ? Et s'il ne s'était pas séparé d'Addison ? Et si Callie avait fondé une famille avec Owen bien avant sa rencontre avec Arizona ? Et si Bailey n'avait jamais cessé d'être une interne timide et réservée ? Quelle serait la vie au Seattle Grace Mercy West ?

C'est la Saint-Valentin. Derek et Meredith désespèrent de trouver un moment à eux. Lexie ment à Mark en disant qu'elle a un rendez-vous. Arizona soupçonne Callie de vouloir l'emmener camper pour la Saint-Valentin, alors qu'elle déteste ça. Owen annonce à Cristina qu'il va déménager. Bailey travaille tard et est en retard pour aller au restaurant avec Ben. Alex s'occupe d'une petite fille victime d'une allergie dont l'amoureux ne veut pas quitter le chevet. Au même moment, une camionnette fonce par accident dans l'hôpital.

Amelia Shepherd vient demander à son frère de l'aider à sauver une patiente, il accepte mais l'opération est risquée car elle est inédite et doit être faite en 90s. Owen et Cristina ont des discussions animées au cours des séances de leur thérapie de couple. Callie et Meredith prennent en charge un homme dont la main est restée coincée dans un hachoir à viande.

Un lion circule dans les rues de Seattle : il a mutilé sa maîtresse et son copain. Callie interroge Arizona sur ses ex et découvre qu'elles sont nombreuses à l'hôpital. Alex demande à être remplacé pour le cas du prématuré de Morgan. Lexie est consternée d'apprendre que Mark envisage d’emménager avec Julia, sa nouvelle petite-amie. De son côté Teddy doit s'occuper d'un patient ayant fait une crise cardiaque. Après avoir réussis l'opération, elle se rend compte que l'épouse du patient est décédée dans la salle d'attente. Elle admet également que son mari soit décédé après avoir annoncé à l'homme qu'elle a opéré que sa femme était décédée.

Les résidents se rendent à San Francisco pour passer leurs oraux. Meredith a une gastro et Alex retourne à Seattle pour s'occuper du bébé de Morgan. April, stressée par l'examen, frappe un type dans un bar et couche ensuite avec Jackson.

Bailey et Webber sont retournés à l'hôpital pour sauver la vie d'Adele. Les invités se demandent où est Miranda. Pour les faire patienter, Ben leur propose de participer au buffet du mariage. Arizona dit à Callie qu'elle a envie de refaire l'amour avec elle (elles ne l'ont pas fait depuis son amputation). Après avoir couché ensemble, Cristina et Owen se demandent s'ils doivent divorcer ou non. Meredith et Bailey opèrent Adele sous les yeux de Richard qui se montre pessimiste pour l'avenir de sa femme. Un groupe de motards mal en point est amené à l'hopital, tout le monde doit retourner au Seattle Grace exceptés Jo et Alex qui ont bu au mariage, ce qui les oblige à passer du temps ensemble. Ils discutent de leur enfance difficile et de leur famille d'accueil respective. Callie est heureuse, en voyant Arizona enfin prête à faire l'amour, mais au dernier moment, Arizona change d'avis: elle préfère attendre encore un peu. Arizona a peur que Callie ne veuille la quitter mais Callie la rassure en lui disant qu'elle sera présente comme Arizona l'a été pour elle à la suite de leur accident de voiture et que ce n'est pas du tout dans ses projets de rompre! Une fois l'opération d'Adele terminée, Bailey retrouve Ben qui est venu la chercher à l'hôpital. Ils partent tous les deux rejoindre leurs invités et se marier! Stephanie et Jackson finissent finalement par coucher ensemble alors qu'ils savent qu'ils ne devraient pas. Shane se demande si April n'aurait pas le béguin pour lui. Après qu'un des motards ait évoqué la liberté qu'on ressent en roulant à moto, Owen comprend qu'il doit divorcer. Il en parle avec Cristina et ils finissent par signer les papiers. À la fin de l'épisode, Richard arrive à la cérémonie et annonce une mauvaise nouvelle à Meredith : Adele vient de mourir d'un arrêt cardiaque. En regardant Bailey et Ben danser, il s'imagine danser une dernière fois avec Adele.

Meredith, Derek, Cristina et Arizona reçoivent d'importantes nouvelles du procès sur le crash de leur avion. En effet, ils obtiennent 15 millions de dollars chacun. Le soir même au restaurant, Meredith annonce qu'elle est enceinte (elle entame le deuxième trimestre). Richard repousse les avances de Catherine car il se sent coupable de la mort de sa femme. Jackson s'occupe d'un ancien patient de Mark. Il veut pratiquer une autre intervention que celle prévue à l'origine, ce qui ne plaît pas à Arizona. D'autre part, il annonce à April qu'il couche avec Stephanie. Derek commence la rééducation de sa main en jouant au ping pong avec Shane. Après plusieurs heures de match acharné, il ne ressent aucune douleur et Callie pense donc qu'il est prêt à réopérer. En fin d'épisode, Owen rencontre le conseil d'administration de l'hôpital qui lui explique que la compagnie d'assurance a trouvé une faille dans le dossier concernant le crash de l'avion. En effet, une règle dit que seuls deux titulaires peuvent se trouver sur un même vol. Arizona ayant pris l'avion à la place de Karev, la règle n'a pas été respectée et l'assurance refuse donc de sortir son chéquier. C'est à l'hôpital de payer, mais impossible pour lui de sortir 15 millions pour chaque victime. L'hôpital va être mis en faillite et va devoir fermer ses portes.

Alors que Derek et April travaillent jour et nuit pour trouver une solution pour l’hôpital, Cristina se bat pour respecter les volontés d’une famille dont le fils est mourant. Pendant ce temps, Arizona sympathise avec une adolescente qui fait face à des problèmes similaires aux siens.

La compétition s’intensifie lorsque quelques médecins se battent pour devenir le nouveau visage du Seattle Grace. April amène un cas urgent. Jackson et Alex travaillent avec un couple d’adolescents transsexuels. L’hôpital met en place de nouvelles règles qui mettent la patience du personnel à rude épreuve.

Un camion citerne plein de gaz explose sur une autoroute de Seattle, provoquant des blessures multiples, y compris pour l’ambulancier Matthew. Meredith et Jo aident une mère agitée dont l’enfant souffre d’une maladie mystérieuse. Owen se lie avec un jeune garçon dont les parents sont dans un état critique. Alex est obligée de s’occuper d’un patient malade avec le petit ami de Jo.

Une tempête se prépare à toucher Seattle. L'hôpital se prépare au pire alors que Meredith est sur le point d'accoucher. Matt demande April en mariage devant toute l'équipe de l'hôpital et cette dernière accepte. Owen montre son désir d'adopter Ethan auprès de Meredith mais le père de celui-ci fini par sortir du coma. Jo est confrontée à une terrible situation et Alex tente de l'aider et de comprendre ce qui s'est passé du mieux qu'il peut.Arizona et le Dr Boswell se rapprochent de plus en plus, Arizona fini par s'enfermer avec en salle de garde et à l'embrasser. La tempête commence à frapper Seattle et ses environs quand Meredith perd les eaux...

Pour réparer les dommages causés au Grey Sloan Memorial, les médecins organisent un gala de collecte de fonds. Tout se passe bien jusqu'à ce qu'un artiste tombe sur l'organisateur du gala, causant de graves blessés. Shane et Stephanie, restés à l'hôpital, doivent se débrouiller seuls et veulent devenir de vrais "requins de la chirurgie". Pendant ce temps, April et Arizona restent en dehors de la soirée et boivent du champagne. Alex quitte Jo lors du gala après avoir vu un junkie (qu'il pense être son père) s'introduire dans les urgences . Il décide de faire un test de paternité pour savoir s'il s'agit vraiment de son père, et Jo lui confirme que c'est bien lui d'après les résultats. La rupture de Cristina et Owen devient plus réelle après qu'un médecin du Seattle Presbyterian commence à flirter avec Owen lors du gala. Bailey est coincée entre deux patients difficiles : un qui a un cancer qui ne peut être traité, et le Dr Webber qui a plusieurs options de traitement mais qui ne veut pas poursuivre l'un d'eux. Sa solution est d'en faire des compagnons de chambre dans l'espoir de le faire changer d'avis. Meredith et Derek, après leurs congés, reprennent leurs fonctions.

L’épisode commence sur la conférence de presse que donne Cristina à propos de son opération chirurgicale inédite réussie. Le mouton sur lequel Meredith a testé sa veine artificielle est mort, et elle continue ses recherches avec Stephanie. Bailey est de retour, et Richard se dit fière d’elle. Cristina recommande à Shane de rentrer chez lui pour se reposer. Callie et Derek travaillent toujours sur leur essai. Derek doit rencontrer des scientifiques à propos d’un projet gouvernemental sur la cartographie du cerveau, mais il est réticent. Owen demande à tout le monde s’ils viennent au mariage de Kepner, mais Leah ne veut pas aller au mariage de Kepner car elle a peur de voir Arizona belle et resplendissante

Le coup de théâtre survenu au mariage d'April a fortement ému tous les convives. Meredith est blessée lorsque Derek ne tient pas une promesse. De son côté, Arizona s'interroge sérieusement sur l'avenir de son couple. Quant à Stephanie, elle tente de se remettre peu à peu des blessures sentimentales qu'elle a subies. Cristina tente de sauver sa relation amicale avec Meredith en lui faisant une proposition.

Arizona a une mauvaise journée qui dégénère quand elle conseille l'un des patients de Callie sur une double amputation potentielle. Derek revient sur une promesse faite à Callie, et Jo et Stephanie tombent sur un bébé abandonné devant l'hôpital. Pendant ce temps, les médecins traitent les répercussions de la règle de non-fraternisation, qui comprennent des réunions avec les RH et la suspension d'un médecin.

Cristina imagine les deux itinéraires que sa vie peut prendre en fonction d'une décision qu'elle prend. Pendant ce temps, l'un des patients de l'hôpital décide s'il doit vivre ou non.

Une explosion secoue Seattle. Tout le monde suppose un attentat, mais il s'agit en réalité d'un accident. Après avoir passé une dernière nuit avec Owen, tenté une dernière transplantation cardiaque, dansé avec Meredith et légué ses parts de l'hôpital à Alex, Cristina quitte Seattle pour Zurich accompagnée de Ross Shane, qui a décidé de suivre son mentor. La nouvelle chef de cardiologie du Grey Sloane Mémorial Hospital se révèle être la fille cachée de Richard Webber et d'Ellis Grey. Quand à Meredith, suite aux dernières paroles de Cristina elle décide de ne plus suivre Derek ce qui occasionne un climat tendu dans le couple. La dernière scène nous montre Cristina dans son bureau à Zurich regardant à travers la vitre. Shane frappe à sa porte et entre. IL annonce à Cristina que les employés l'attendent pour la réunion du personnel. Puis Cristina quitte son bureau en fermant la porte sur laquelle est écrite "Docteur Cristina Yang, chef de la chirurgie cardio-thoracique".

La mère d'April Kepner débarque à Seattle, suscitant l'énervement de sa fille, ce que ne comprend pas Jackson. Arizona continue sa formation auprès du Dr Herman qui se montre de plus en plus hostile à son égard, malgré les efforts que fait Arizona pour se montrer à la hauteur. Est-ce qu'avoir sacrifié son couple pour cette bourse n'était pas une erreur ? Elle prend conseil auprès de Karev qui n'est guère optimiste...

De son côté, Karev doit gérer les angoisses de Jo, remontées à la surface après l'admission aux urgences d'une jeune femme vétéran de l'Irak et pourtant SDF, vivant dans sa voiture. L'histoire de cette jeune femme touche Jo en plein cœur et la place en situation d'insécurité : de quoi sera fait son avenir ? Progressivement, la communication entre les sœurs Grey se construit, autour du souvenir de leur mère Ellis. Derek, quant à lui, convainc Meredith d'inviter Pierce à dîner car il souhaite que, comme lui, sa femme ait une famille. Mais les choses se compliquent lorsqu'il a l'idée d'ajouter un invité : Richard Webber...

Jo doit faire sa première chirurgie en solo avec Bailey et elle est très stressée. Une sombre partie du passé d'Amelia refait surface et la met dans l'embarras professionnellement et personnellement. Elle a une altercation avec la fille de deux victimes d'un incendie. Arizona doit réaliser une opération en urgence et les choses se compliquent fortement. Enfin, Meredith essaye d'intégrer Maggie au sein de ses amis du Seattle Grace après l'échec du dîner chez elle.

De retour à Seattle, après avoir accouché d'Ellis, Meredith est de retour au Grey Sloan Memorial et les médecins seront à nouveau confrontés à un terrible drame. April est de retour à Seattle également après avoir passé presque 1 an en Jordanie avec Owen. Ce dernier décide de ne pas reprendre le poste de chef et laisse Richard diriger l'hôpital à nouveau. Richard aimerait que Bailey prenne le poste. Jo se montre intéressé de partir elle aussi en Jordanie. Meredith, April, Amelia et Maggie seront envoyées sur les lieux d'un accident. Les quatre femmes tenteront de sauver le plus de victimes possible mais seront également confrontées à quelques pertes. Il sera particulièrement difficile pour elles de garder leur calme lors d'une telle situation. Cela fera remonter à la surface des blessures bien plus anciennes. Pendant ce temps, une nouvelle année commence, de nouveaux internes débarquent à l'hôpital. Richard fait son traditionnel discours. Stéphanie se voit attribuer des internes.

April réussit à faire emmener la voiture et l'homme coincé à l'intérieur devant l'hôpital. Meredith et Maggie aident April à lui sauver la vie. Elles mettent en place un dispositif exceptionnel autour et dans l'hôpital. Arizona tente de sauver la femme qui vient d'accoucher. Les couples seront mis à rude épreuve. Catherine et Richard auront une dispute qui pourrait bien remettre en question le mariage imminent, Amelia et Owen luttent toujours contre l'évidence. April et Jackson se déchirent petit à petit. Jo et Alex sont au bord soit de la rupture soit d'un grand pas dans leur relation, cette dernière voulant partir en Jordanie alors que lui aimerait passer à un nouveau stade dans leur couple. Meredith et Amelia ont toujours du mal à faire leur deuil. Amelia est en colère contre Meredith à propos de la mort de Derek. Amelia veut quitter la maison. Maggie semble affectée après une conversation téléphonique avec ses parents.

L'équipe du Grey Sloan Memorial soigne deux adolescentes percutées par un train. De son coté, Meredith a du mal à s'habituer à la cohabitation avec Amelia et Maggie. Arizona cherche un colocataire, mais personne ne semble intéressé, à l'exception d'un nouvel interne. Quant à Bailey, elle se bat pour décrocher le poste de chef de la chirurgie. Elle est en compétition avec le Dr Tracy McConnell au CV impressionnant.

Après qu'une voiture de montagnes russes soit tombée des rails à la fête foraine du comté, les médecins du Grey Sloan s'occupent de patients qui leur rappellent des souvenirs des fantômes de leur passé.