Steve McGarrett wordt naar Honolulu teruggeroepen voor de begrafenis van zijn vader, die door een gek is vermoord. Gouverneur Jameson wil dat Steve leiding geeft aan een nieuwe elite-eenheid van de politie. Zij belooft hem alle bevoegdheden te verlenen die hij daarvoor nodig heeft. Aanvankelijk weigert Steve de baan, maar wanneer hij de man ontmoet die aan het hoofd staat van het onderzoek naar de moord op zijn vader, verandert hij van gedachten.

Het team krijgt te maken met Interne Zaken, corrupte politieagenten en een machtig cocaïnekartel tijdens een onderzoek naar de moord op de ex-partner van Danny, die tijdens een luau-feest in Hawaï dood is aangetroffen met zijn politiepenning in zijn mond.

Victor Hesse keert terug naar Hawaï, en Steve ontdekt dat hij banden met het eiland heeft via een lokale crimineel. Chin wordt het slachtoffer van de spelletjes van Victor wanneer hij wordt gegijzeld en er een bomgordel aan hem wordt bevestigd.

De informatie van agent Kaye heeft Five-0 geholpen om Wo-Fat te lokaliseren, maar voordat ze verdere actie kunnen ondernemen, wordt Danny blootgesteld aan een dodelijke chemische stof. Het onderzoek naar dit neurologische middel krijgt voorrang. Five-0 moet nu een aanslag met biologische wapens op het eiland zien te verijdelen.

Nadat iemand de domme moed heeft om de auto van McGarrett te proberen te stelen, ontmoeten Steve en Catherine een jongen wiens vader is vermist. Deze verkeert mogelijk in levensgevaar in een uithoek van Oahu.

Het team wordt gevraagd om onderzoek te doen naar de dood van een professor die aan de universiteit van Oahu was verbonden. Zijn baas, adjunct-docent en een student die hij op plagiaat betrapte zijn stuk voor stuk geloofwaardige verdachten.

Wanneer McGarrett wordt ontvoerd door Wo Fat ondervindt hij wat er met het team zou zijn gebeurd als zij een ander pad hadden gekozen.

Chin krijgt een verontrustend telefoontje en Five-0 haast zich naar Mexico. Chins nichtje Sara is namelijk ontvoerd door een drugskartel. Hij stelt zijn leven in de waagschaal om haar te redden.

McGarrett en Danny komen er eindelijk achter waar het vermiste uranium is. Er is een bom van gemaakt, midden in de jungle. Het is aan McGarrett en Danny om het explosief te deactiveren.