En una lluviosa noche un carruaje tiene desbarranca de un acantilado. Un malviviente que pasaba por ahí casualmente termina salvando la vida del millonario que iba en dicho carruaje, un señor llamado Joestar, quien queda en deuda con el malviviente por el resto de su vida. Años después, el hijo de este malviviente, Dio Brando, va a reclamar al señor Joestar que le devuelva el favor y entonces el señor decide tomarlo bajo su tutela. Lo que nunca pensaría es que este hecho desataría una gran serie de infortunio para su hijo Jonathan, también conocido como JoJo.

JoJo finalmente confirma sus sospechas y se desasta el conflicto con Dio, quien tiene un as bajo la manga.

JoJo se dirige al castillo donde se encuentra Dio para saldar cuentas con él y eliminarlo de una buena vez.

Han pasado 50 años desde la épica batalla del barco entre Jonathan y Dio. En Nueva York, Joseph, nieto de Jonathan, tendrá que volver a cargar con el destino de los Joestar y enfrentar a los hombres de la máscara de piedra.

JoJo sigue su enfrentamiento contra Straizo, quien le cuenta sobre los misteriosos Hombres del Pilar. Mientras tanto, el ejército nazi hace un descubrimiento en México, próximo destino de JoJo.

Con su siempre estilo burlón, JoJo se enfrenta a Santviento, quien cada vez muestra más inteligencia.

JoJo y Caesar se enfrentan a uno de los Hombres del Pilar, Wamuu, quien es increíblemente fuerte y ya ha combatido contra usuarios del Hamon.

JoJo y Caesar llegan a Venecia para entrenarse en el Hamon con Lisa Lisa, una maestra que los hará pasar por una durísima prueba.

JoJo y Caesar deben resolver la situación que se genera con Suzie Q. Tras ello se dirigen a Suiza, donde se encontrarán con un viejo conocido.

Conocemos la juventud de Caesar y el motivo de su rencor hacia Kars y compañía. Caesar no puede contener sus emociones y va al hotel abandonado a enfrentarlo, aunque se encuentra con alguien inesperado.

La batalla entre JoJo y Wamuu llega a su clímax y tanto Lisa Lisa como Kars se preparan para su batalla.

Kars finalmente logra convertirse en un ser supremo que puede dominar la vida a su voluntad y resistir la luz del sol. JoJo y compañía están en una situación desesperada donde solo pueden huir.

Luego de enterarse del destino de su familia, JoJo regresa a la escuela, cuando es atacado por un hombre que posee un Stand.

JoJo y su grupo suben al barco gigante que aparece frente a ellos. A pesar de que solo encuentran un orangután en todo el barco, son atacados por un Stand desconocido.

JoJo y su grupo se dirigen un hotel para descansar temporalmente, pero Dio no se los permitirá y enviará otro usuario de Stand a matarlos.

Habiendo llegado a Karachi, JoJo y su grupo se encuentran con un nuevo usuario de Stand enviado por Dio, Dan of Steel, quien pone en graves aprietos a Joseph Joestar.