Es la era Taisho. Tanjiro Kamado vive de forma humilde, pero feliz, junto a su familia en las montañas. Un día, al regresar de vender carbón del pueblo, encuentra a su familia bañada en un charco de sangre, víctima del ataque de un demonio. La única que sobrevive a la barbarie es su hermana Nezuko, a quien carga a sus espaldas para intentar salvarla. En plena carrera entre las sempiternas nieves, Nezuko se revuelve gritando contra su hermano y lo ataca...

Siguiendo las indicaciones de Giyu Tomioka, Tanjiro se dirige al monte Sagiri con su hermana Nezuko, recién convertida en demonio. En plena noche, Tanjiro percibe el olor a sangre procedente de un templo. Preocupado por la presencia de heridos, se apresura a entrar en él y descubre a un demonio devorahumanos. Tanjiro le planta cara como puede con su hacha, pero la descomunal fuerza del demonio le pone en serios apuros. Cuando todo parece perdido, entra en escena una mano amiga que evita lo peor.

Los cazademonios forman un cuerpo de guerreros que existe desde tiempos inmemoriales. Para formar parte de ellos, Tanjiro comienza su entrenamiento bajo la tutela de Sakonji Urokodaki con vistas a la criba final con la que se evalúa a los aspirantes. Descender por la montaña sorteando todo tipo de trampas, repetir golpes, resistir el azote de una cascada y dominar el arte de la respiración son pruebas con las que Tanjiro tiene que lidiar durante un año entero en el monte Sagiri, hasta que Urokodaki acaba por admitir que no tiene nada más que enseñarle. El instructor se marcha tras mostrarle una enorme roca que le pide que corte, el último reto que Tanjiro deberá superar para poder presentarse a la criba final.

Para aprobar el examen de ingreso al cuerpo de matademonios es necesario sobrevivir durante una semana entera en el monte Fujikasane. En sus bosques están recluidos demonios que pondrán a prueba a los jóvenes candidatos. Tanjiro, con las técnicas de respiración aprendidas de su instructor Urokodaki, demuestra que sus dos años de duro entrenamiento no han sido en vano. Sin embargo, ante Tanjiro aparece un ente monstruoso que no debería estar allí...

Cuando sale el sol, sus rayos iluminan a cuatro aspirantes que parecen ser los únicos supervivientes. Sin tiempo para el descanso, comienza la jornada explicativa sobre el cuerpo de matademonios a cargo de las organizadoras de la criba. Cada uno de los nuevos integrantes recibe su uniforme y un cuervo Kasugai que servirá de enlace con la organización. Por último, todos deben escoger una piedra tamahagane con la que forjar su espada nichirin. Tanjiro regresa al fin a casa de Urokodaki, donde le aguarda una sorpresa.

Tanjiro estrena su nuevo uniforme y recibe su primera misión. Con la nichirin en la cintura y Nezuko a sus espaldas, escondida dentro de la caja de madera especial de Urokodaki, pone rumbo a una aldea del noroeste, donde cada noche desaparecen chicas jóvenes. Una vez llega a su destino conoce a Kazumi, un chico que ha sufrido la desaparición de su prometida y que se encuentra consumido por el cansancio y la desesperación. Tanjiro sospecha que detrás de las ominosas desapariciones se esconde la alargada sombra de un demonio...

Las tres réplicas del demonio responsable de los raptos acorralan a Tanjiro, cuando su hermana acude al rescate. Nezuko, convertida en demonio, demuestra que ella también es lo bastante fuerte para proteger a los demás. Tanjiro se decide a perseguir a una de las réplicas hasta el interior de la ciénaga en la que se esconde, la cual se extiende bajo el suelo por donde pasa. En sus turbulentas aguas descubrirá la verdad sobre los secuestros.

La siguiente misión de Tanjiro le lleva hasta Asakusa, un esplendoroso barrio de Tokio. Las luces y la arquitectura de la ciudad, paradigma de la era Taisho, deslumbran a Tanjiro. Sin embargo, este no tarda en detectar el olor de un demonio entre el gentío. Siguiendo su rastro, da con el mismísimo Muzan Kibutsuji, a quien trata de atacar con su espada. Muzan convierte a un transeúnte en demonio y aprovecha la confusión para desviar la atención de Tanjiro, quien trata de sofocar el tumulto como puede con la inestimable ayuda de dos desconocidos.

Tanjiro sale del aprieto de Asakusa gracias a Tamayo y Yushiro, una pareja de demonios. Tamayo le invita a su mansión, oculta de las miradas gracias a un arte demoníaca. Una vez allí, Tanjiro y su anfitriona discurren la forma con la que conseguir que un demonio recupere su naturaleza humana. La charla es interrumpida por dos demonios que han descubierto la guarida de Tamayo, quienes se lanzan a la carga ferozmente.

Las tribulaciones de Tanjiro no cesan. El arte demoníaca de flechas rojas que Yahaba despliega contra él le obliga a exprimir las técnicas de la Respiración del Agua para salir con vida y acabar con la de su rival. En otro lugar, la encarnizada pelea entre Nezuko y Susamaru continúa, pero el peligro desatado obliga a Tamayo a emplear su propia arte demoníaca...

El cuervo Kasugai anuncia que el próximo destino de Tanjiro se encuentra en las tierras del sursureste. De camino se encuentra con uno de los supervivientes de la criba final, Zenitsu Agatsuma. La actitud negativa de Zenitsu supone una carga extra para Tanjiro, que sin embargo consigue llegar a las profundidades montañosas. En ellas se encuentra con dos niños cuyo hermano ha sido raptado y arrastrado a una misteriosa mansión. Zenitsu parece escuchar algo parecido al sonido de un tambor procedente de su interior...

Cada vez que se produce un golpe de tambor, las habitaciones de la enigmática mansión rotan. Tanjiro y Zenitsu terminan separados a consecuencia del extraño fenómeno. Zenitsu, presa del pánico, avanza en compañía de Shoichi, uno de los niños que buscan a su hermano raptado. En otra estancia, mientras tanto, Tanjiro se topa con el amo de la casa, un demonio cuyo cuerpo alberga distintos tambores, y con otro curioso personaje que lleva puesta una cabeza de jabalí.

Kyogai, el señor de la mansión, hace rotar sus habitaciones al son de sus tambores. Tanjiro, con múltiples fracturas y superado por la situación, comienza a dudar de sí mismo... pero recupera los ánimos y se lanza con todo a por su rival. Tanjiro sufre lo indecible para resistir el arte demoníaca de Kyogai. ¿Será capaz de acallar el sonido de sus tambores?

Después de una pelea a muerte contra Kyogai, Tanjiro logra alzarse con la victoria. Tras salir de la mansión, halla a Zenitsu en un estado deplorable por haber intentado proteger la caja en la que se encuentra Nezuko. Un cazademonios de doble espada nichirin y cabeza de jabalí forma también parte de la extraña escena que atestigua Tanjiro…

El siguiente destino de Tanjiro, Nezuko, Inosuke y Zenitsu es el monte Natagumo. En sus bosques tienen su guarida incontables arañas que han hecho de esas tierras su fortín. Zenitsu, muerto de miedo, queda rezagado mientras Tanjiro e Inosuke se encuentran con otros cazademonios que han caído presa de hilos de araña.

Tanjiro e Inosuke luchan contra los cazademonios controlados por unos hilos de araña que a la postre consiguen cortar. Después de destruir las telas, avanzan hacia lo profundo del monte. A medida que se adentran, los hilos de las arañas que allí moran van aumentando en densidad hasta llegar a dislocar atrozmente a sus marionetas. Cada vez resulta más difícil detener a los cazademonios poseídos sin herirlos, pero lo desesperante de la situación no detendrá a Tanjiro.

En el monte Natagumo se encuentra una de las Doce Lunas Demoníacas, los esbirros más fuertes de Muzan Kibutsuji. Tanjiro, después de abatir a la madre de las arañas, descubre que la presencia de este demonio especial puede ser la clave para devolver a su hermana Nezuko a la normalidad. Tanjiro prosigue su marcha al corazón del monte junto al malherido Inosuke. Mientras tanto Zenitsu, que avanza a su suerte, se encuentra con una araña con rostro humano.

Tanjiro e Inosuke se ven las caras con el padre de la familia arácnida, cuya fuerza descomunal envía a Tanjiro por las nubes, dejando a Inosuke solo ante el peligro. Tanjiro aterriza en las cercanías de un río, donde Rui, un joven demonio, castiga físicamente a su hermana. Según este, solo el odio y el miedo pueden mantener los vínculos familiares, una afirmación que hace enfurecer a Tanjiro y que supone el prolegómeno a la batalla.

El miembro más fuerte del Cuerpo de matademonios ha llegado al monte Natagumo: Giyu Tomioka, el Pilar del Agua. Allí rinde cuentas con el padre de las arañas de un único espadazo. Inosuke se emociona viendo el despliegue ejemplar de destreza con la espada de Giyu y pide al pilar medir fuerzas con él. Por otra parte, Shinobu Kocho, la Pilar de los Insectos, aparece ante un moribundo Zenitsu, cuyo cuerpo ha sido ya invadido por el veneno...

Tanjiro acepta su suerte cuando cae en las redes tejidas por el arte demoníaca de Rui. Cuando empieza a ver toda su vida correr ante sus ojos, recuerda el baile de su fallecido padre en honor al Dios del Fuego y libera una técnica distinta a la de la Respiración del Agua. Tanjiro, resignado a morir, ejecuta la Danza Sagrada del Dios del Fuego y con ella decapita a Rui. Ya en las últimas, este se arrastra hacia Nezuko, pero alguien se interpone en su camino…

Los recuerdos afloran en Rui cuando ve que Tanjiro trata de proteger a su hermana con las últimas fuerzas que le quedan. Rui era enfermizo y débil hasta el día en que conoció a Muzan Kibutsuji y se convirtió en demonio, entrando en comunión con su sangre. Con sus recién adquiridas fuerzas, eliminó a sus propios padres y trató de crear por su cuenta una familia. Desde entonces, jamás dejó de buscar vínculos que le atasen a otros…

Tras poner fin a la batalla, Tanjiro se dirige con Nezuko al cuartel general del Cuerpo de matademonios. Allí toma parte en la reunión de los pilares, presidida por la máxima autoridad del Cuerpo, Kagaya Ubuyashiki. Los pilares ponen el grito en el cielo por los actos de Tanjiro: para ellos, proteger a un demonio es una infracción imperdonable. La tensión alcanza su culmen cuando Sanemi Shinazugawa, el Pilar del Viento, dirige su espada a Nezuko…

Kagaya, máxima autoridad del Cuerpo, se muestra finalmente ante Tanjiro, quien consigue su aprobación para pasar a formar parte, junto a Nezuko, de las filas de los matademonios. Los pilares, sin embargo, muestran sus reservas ante una decisión que juzgan precipitada. Sanemi, el Pilar del Viento, se hace un corte en el brazo para provocar a Nezuko y conseguir que, como cualquier demonio, se rinda a la tentación de la sangre.

Dos semanas han pasado desde que Tanjiro, Zenitsu e Inosuke comenzaran a recibir sus tratamientos en la mansión propiedad de Shinobu Kocho, la Pilar de los Insectos. Ahora, Tanjiro e Inosuke dan comienzo a su entrenamiento de rehabilitación, pero los ejercicios resultan muy arduos para ellos y esto los desanima. Zenitsu se une más tarde y, desconocedor de la intensidad del entrenamiento, se motiva sobremanera al verse rodeado de chicas.

Tanjiro se recupera en la Finca Mariposa y entrena duramente la técnica de la Concentración Total para llegar a ser capaz de mantenerla durante todo el día. Su compañera de promoción, Kanao, lo somete a prácticas que lo dejan en evidencia, pero poco a poco el duro entrenamiento va dando resultado. Zenitsu e Inosuke, inspirados por un incansable Tanjiro, intentan reanudar su propio entrenamiento.

Mientras Tanjiro y los demás se entregan en cuerpo y alma a su proceso de rehabilitación, Muzan Kibutsuji, líder de los demonios, ha reunido a las Lunas Inferiores y se dispone a entrar una vez más en acción. Ya en la etapa final de su entrenamiento, Tanjiro comprueba que ahora es capaz de luchar de igual a igual con Kanao. Coincidiendo con estas circunstancias, el cuervo Kasugai le hace una visita con un nuevo encargo…

El Pilar Hashira Kyojuro Rengoku recibe nuevas órdenes: viaja al tren Infinito, donde han desaparecido más de cuarenta personas, y realiza una investigación. Dejando el Cuartel General del Cuerpo de Cazadores de Demonios, se embarca en esta nueva misión.

Kyojuro Rengoku se dirige al tren Infinito para investigar la desaparición de más de cuarenta pasajeros y se encuentra con un demonio en el camino. Después de salvar a las personas atacadas por el demonio, finalmente llega a su objetivo. ¿Qué le espera allí?

Tanjiro, Nezuko, Zenitsu e Inosuke se unen a Rengoku en el tren Infinito. Habiendo escuchado que puede haber demonios en el tren, están en alerta, pero pronto se encuentran sumergidos en un profundo sueño. Dentro de este sueño Tanjiro se reúne con la familia que perdió tiempo atrás. Sin embargo, pronto descubrirá que es una trampa de Enmu (Primera Menguante).

Tanjiro, Zenitsu, Inosuke y Rengoku han caído en un sueño profundo mientras estaban bajo el control del Arte Demoníaco de Sangre de Enmu. Mientras Enmu intenta usar a sus cómplices para destruir los núcleos espirituales de Tanjiro y sus compañeros con el fin de derrotarlos, Tanjiro se da cuenta de que está dentro de un sueño y busca una manera de despertar. Para despertar del sueño, Tanjiro toma la decisión de usar su espada para cortar su propio cuello.

Después de despertar del sueño cortándose su propio cuello, Tanjiro lucha contra Enmu, quien es la fuente de toda la confusión en el tren. Enmu parece estar disfrutando de infligir dolor a los pasajeros, lo que hace que Tanjiro se enfurezca aún más. Tanjiro logra cortar la cabeza de Enmu, solo para descubrir que el cuerpo de Enmu está fusionado con el propio Tren Mugen. Tanjiro está acorralado en una esquina, pero un Inosuke recién despertado viene a ayudarlo.

Nezuko, Zenitsu y Rengoku luchan contra Enmu para proteger a los pasajeros. Mientras tanto, Tanjiro e Inosuke descubren la ubicación del cuello de Enmu. Los dos trabajan en equipo para poder vencer el Arte Demoníaco de Enmu y cortarle el cuello. El Tren Mugen se retuerce de dolor y acaba descarrilando. ¿Cuál será el destino de los aproximadamente 200 pasajeros, así como de Tanjiro y sus amigos?

El demonio que apareció ante Tanjiro y Rengoku después de que derrotaron a Enmu fue la Tercera Superior, Akaza. Mientras está herido y en el suelo, Tanjiro casi es alcanzado por Akaza. Pero gracias a que Rengoku contraataca rápidamente lo salva de una muerte casi segura. Durante la intensa batalla entre Rengoku y Akaza, este último le sugiere que también debería convertirse en un demonio. Rengoku rechaza con vehemencia la oferta de Akaza, pero su cuerpo, herido y exhausto, está siendo empujado más allá de sus límites...