20 år efter att ett svamputbrott härjat på planeten tilldelas överlevarna Joel och Tess ett uppdrag som kan förändra allt.

Efter att ha rymt ur karantänszonen ryker Joel och Tess ihop angående Ellies öde i det sen länge övergivna Bostons ruiner.

När en främling närmar sig survivalisten Bills läger knyter han en osannolik kontakt. Senare ber Joel och Ellie Bill om råd.

Efter att Joel och Ellie övergivit sin bil i Kansas försöker de fly utan att dra till sig en hämndlysten rebelledares uppmärksamhet.

När Joel och Ellie försöker undfly rebellerna stöter de ihop med Kansas Citys mest eftersökte man. Kathleen fortsätter sin jakt.

Joel och Ellie struntar i lokalbornas råd och fortsätter in mot faran i jakt på Fireflies – och Tommy.

Joel kämpar för sin överlevnad och Ellie blickar tillbaka på natten som förändrade allt.

Ellie stöter ihop med en hämndlysten grupp överlevare – och drar till sig ledarens uppmärksamhet. En försvagad Joel står inför ett nytt hot.

En gravid Anna lägger sin tillit hos en livslång vän. Joel och Ellie närmar sig slutet på sin resa.