Cristina éprouve de la sympathie pour Constance Ferguson, une détenue qui a joué avec sa santé afin de sortir provisoirement de prison. Tout le monde veille sur les quintuplés, nés prématurément. Addison se prépare à mettre Izzie à rude épreuve.

George et Derek travaillent ensemble, tandis que Denis est toujours en attente d'un cœur... Une jeune femme, enceinte de douze semaines, décède et ses parents demandent aux médecins à ce que le bébé soit maintenu en vie. Cette situation crée une tension entre Derek et Addison...

Alors que les hommes du Seattle Grace partent en camping pour le week-end, les femmes sont confrontées au cas d'une jeune femme enceinte ayant perdu son enfant sans s'en rendre compte. Cristina, quant à elle, est questionnée par Bailey, qui veut savoir si elle est responsable de son éviction de la salle d'opération de Burke. Devant son refus de lui dire la vérité, Bailey décide d'employer la manière forte : Cristina est cantonnée aux tâches ingrates, obligée de s'occuper d'un enfant ayant avalé des pièces de Monopoly !

Les internes sont tendus à l'approche de leurs examens. Les titulaires candidats au poste de Chef de service se précipitent au chevet du chef du conseil d'administration de l'hôpital, admis pour un problème délicat. Derek se pose des questions sur sa relation avec Meredith.

Christina comprend parfaitement que Meredith veuille lui cacher qu'elle est à nouveau avec Derek. Elle craint en effet de lui faire de la peine... Un vieil homme, qui se trouve dans un semi-coma, se réveille pour la plus grande joie d'Izzie, qui s'occupe de son cas avec ses internes... Meredith a échangé sa place avec Christina, ce qui fait qu'elle hérite de ses internes, dont Lexie, qui refuse de travailler avec elle... Mark et Webber entreprennent une intervention qu'ils n'ont jamais pratiquée, pour permettre à une patiente, opérée de tumeurs à la langue, de ne pas perdre l'usage de la parole...

Rien ne va entre Georges et Izzie, ils n'arrivent même plus à se parler... Un accident de bus transportant des étudiants met le Seattle Grace Hospital en effervescence... En voyant arriver les blessés, les médecins se remémorent de douloureux souvenirs... Yang essaye une nouvelle technique pour améliorer ses relations avec Hahn.

Afin d'aider Bailey a devenir le meilleur chirurgien générale du Seattle Grace, le chef lui donne un nouveau pouvoir pour une journée, le sien, et de nouvelles responsabilités ainsi qu'un défit : soigner une jeune fille aillant une tumeur inopérable. Mais avec l'aide de Meredith et Erica, elle va faire l'impossible et trouver un moyen de guérir cette fillette. Pendant ce temps, le nouveau chef de la chirurgie traumatique, Owen Hunt, met aux défis les habitudes des médecins et les capacités des résidents en les faisant travailler sur des animaux, plus exactement des porc. Izzie refuse d'apprendre de cette façon, Alex écoute avec attention les conseils du nouveau titulaire et Cristina se retrouve avec la lourde charge de sauver les quatre porcs. Mais l'arrivée de ce nouveau médecin n'est pas aux goût de tout le monde, surtout pas celui de Derek et Mark. Alors que la relation entre Alex et Izzie progressent, Callie découvre une nouvelle facette d'Erica.

L'état du patient de Bailey s'aggrave et tout le monde cherche un nouveau donneur pour un jeune garçon. Cristina se cache d'Owen, et Meredith éprouve de la compassion pour un condamné à mort...

Le jour de la fusion de Seattle Grace et de Mercy West est arrivé et la compétition commence entre les résidents des deux hôpitaux. Pendant ce temps, Arizona a affaire à une Callie exaspérée quand son père emploie un prêtre pour la convaincre de sortir à nouveau avec les hommes. Izzie est la première à subir les conséquences de la nouvelle concurrence chirurgicale.

Quand Derek reçoit la visite inattendue et mal accueillie de sa sœur, Amelia, des problèmes entre eux, à la fois présents et passés, remontent à la surface. Le Chef essaie d'aider Alex lorsqu'il remarque qu'il refuse de prendre l'ascenseur après la tragédie de la saison passée. Enfin, Meredith et Derek continuent leurs efforts pour permettre à Cristina de retourner en chirurgie après son stress post-traumatique.

Derek fait une découverte lors de son essai clinique pour Alzheimer, et Meredith se sent exclue; la tentative de Bailey d'amener l'hôpital dans l'âge moderne des nouveaux médias avec des tweets du bloc, ne plaît pas du tout au chef ; et Callie, Mark et Arizona doivent gérer leur grossesse ensemble.

Les résidents font leur choix parmi les postes qui leur sont proposés dans différents hôpitaux à travers le pays. Meredith, Derek, Cristina, Mark, Lexie et Arizona partent assister des collègues d'un autre Etat mais leur avion s'écrase en forêt. April voit toutes ses offres d'emploi s'envoler et apprend de plus que le Seattle Grace ne peut pas la garder faute de budget.