Meredith Grey beginnt zusammen mit Christina, Isobel „Izzie“, George und Alex als Assistenzärztin der Chirurgie im renommierten „Seattle Grace Hospital“. Ehrgeiz und Unsicherheit, 48-Stunden-Schichten, medizinische Herausforderungen und quälender Liebeskummer bestimmen den Alltag der fünf Freunde. Für Meredith startet schon der erste Arbeitstag mit einer besonderen Überraschung: Ihr One-Night-Stand entpuppt sich als ihr neuer Chef Dr. Derek Shepherd…

Dr. Bailey kann ihre Enttäuschung über Merediths tete-à-tete mit Derek nicht verbergen und legt ihr nahe, sich von ihm zu trennen. Indessen wird eine Frau eingeliefert: Annie Connors muss ein riesiger Tumor entfernt werden, ihre Überlebenschancen sind sehr gering. Während Cristina und George bei der riskanten OP assistieren, verhilft Meredith einem Parkinson-Patienten dazu, seine Tochter zum Traualtar zu führen, und Izzie rettet einem Patienten in einer Not-OP das Leben.