Habiendo acabado de regresar de su luna de miel con Meredith, Cristina busca a Burke, pero éste ha renunciado. Meredith, Cristina, Izzie y Alex pasan su primer día como residentes con sus propios grupos de pasantes - entre los pasantes están George, repitiendo su anterior año después de su falta de exámenes, y Lexie Grey, la media hermana de Meredith que ella nunca ha conocido. Ahora que la relación de Derek con Meredith ha llegado a un punto muerto emocional, él mira a sus colegas médicas con lujuria; Bailey lucha por su lugar en el hospital ahora que su ex pasante informe al nuevo Jefe Residente; Callie, y Richard reanude su cargo como Jefe de Cirugía.

Meredith ayuda a Lexie a regañadientes con su primer procedimiento quirúrgico, al mismo tiempo Lexie ayuda a mantener un secreto de sus compañeros internos. Cristina utiliza una maniobra ingeniosa para manipular a Meredith. Izzie, mientras tanto, atiende a un "viejo" conocido de todos. Alex se luce ante su "nuevo" interno. La verdad llega por fin entre George y Callie.

Izzie confiesa a Alex acerca de George y la reacción no es lo que ella esperaba. Entra un caso de desnutrición y excesivo ejercicio junto con fracturas y un matrimonio algo mal, perfecto para la Dra. "rompe huesos". Callie se cita con Izzie en la cafetería para un "encuentro". La sobrina del jefe vuelve al hospital, pero esta vez no está tan cooperativa. Derek le enseña a Cristina cómo ser una mejor residente y maestra para sus internos.

Addison vuelve a Seattle Grace para llevar a cabo una operación y se sorprende de todos los cambios en la vida de sus ex compañeros de trabajo. Derek y Meredith tienen su primer paciente para los ensayos clínicos. Rebecca regresa con noticias impactantes para Alex.

Una fuga de cañerías provoca una inundación en Seattle Grace Hospital, mientras tanto, el Dr. Webber trata de aplicar nuevas políticas de enseñanza. Derek intenta mover a Izzie y Alex de la casa de Meredith. George retoma su examen de interno.

Derek encuentra el diario de vida de Ellis Grey, y esto enloquece a Meredith. Callie se prepara para su primera cita con Erica, lo que la tiene muy nerviosa. Cristina tropieza con una parte del hospital que ni ella ni los residentes habían visto.

Dra. Bailey es la jefa de una serie de cirugías dominó, pues cada una depende del resultado de la cirugía anterior, lo que provoca tensión en el SGH. Dereck recibe solo el crédito por el ensayo clínico de los dos, lo que provoca una negativa reacción en Meredith. Nace una nueva química entre Lexie y George. Sloan le da consejos amorosos a Callie.

Para ayudar a Bailey a convertirse en la mejor cirujana general en Seattle Grace, el Jefe le da nueva energía, nueva responsabilidad, y el desafío de eliminar un tumor inoperable de una niña de 10 años. El nuevo jefe de trauma, Owen Hunt, desafía a los tratantes y residentes del SGH sobre sus métodos y capacidades.

Una de las más antiguas amigas de Meredith (Sadie) llega al hospital Seattle Grace para ser interna. Esto provoca molestias en los amigos de Meredith, que se ven ignorados. Lexie lleva a sus compañeros internos a unas sesiones de práctica quirúrgica poco convencionales y nada legales. Virginia Dixon, nueva cirujana en SGH, impone normas y algo de orden en las salas de cirugía. Izzie tiene que lidiar con el fantasma de Denny.

Meredith, Miranda y Cristina van al rescate de Sadie y Lexie después de que una cirugía rutinaria resultase desastrosa. Owen y Derek tratan a un hombre gravemente herido. Un paciente con sonambulismo le causa problemas a Mark. Izzie empieza a creer que Denny es real. Meredith y Cristina se pelean.

El caso del condenado a muerte sigue generando diferentes puntos de vista entre los médicos. Esto se complica aún más cuando el reo intenta autolesionarse para donar sus órganos a un niño, Jackson, que también es atendido en el hospital. Mientras Derek no quiere tener en cuenta los deseos del asesino, Meredith se implica emocionalmente en el caso.

Una mujer embarazada y su marido ingresan en el hospital después de que ella atropellara accidentalmente a su esposo. La mujer, Jen, sufre lo que parece un simple estrés por el embarazo, pero finalmente tendrá que ser intervenida. Por su parte, la doctora Bailey se vuelve a enfrentar a uno de sus mayores miedos al tratar junto a Cristina y la doctora Dixon a una niña gravemente enferma.

La exmujer de Derek, Addison, llega al hospital con su hermano, quien necesita ser operado urgentemente. También se trasladan al Seattle Sam y Naomi, amigos y actuales compañeros de Addison. Por otro lado, Owen se sorprende al ver a su antigua novia en el hospital.

Tras la muerte de su última paciente, Derek no se ve capaz de volver a operar. Deprimido, se queda en su caravana sin querer ver a nadie. Esto afecta directamente al jefe Webber, quien teme perder su mejor cirujano.

Intentan que Derek vuelva a trabajar, incluso Meredith lo trata de convencer. Mientras tanto, Mark intenta una cirugía de trasplante de cara. Cristina, está más enfocada en las necesidades de sus amigos que en las suyas propias. Izzie hace todo lo posible por ocultar sus problemas médicos.

El ambiente del Seattle Grace se volverá tenso cuando Derek realice su primera cirugía tras su problema. Izzie debido a su enfermedad va a tener que ser operada. Owen tiene otro episodio relacionado con su trastorno de estrés hiriendo a Cristina y traumatiza a ambos. Derek se compromete con Meredith en el ascensor.

Al mismo tiempo que Meredith, Derek y todos sus amigos se preparan para la gran boda, un grupo de universitarios, heridos en un accidente de tráfico mientras se dirigían hacia su fiesta de graduación, son adimitidos en Urgencias. Por otro lado, Izzie se teme lo peor, cuando empieza a experimentar síntomas familiares, al volver a ver a Denny, corre riesgo de tener un tumor.

Izzie despierta pero pierde la memoria a corto plazo hasta que discute con Alex, y es recibida con una terrible noticia: La muerte de George. Meredith y los otros residentes lidian con la situación de diferentes modos.

El paciente de Bailey y Alex complica su salud cuando llega su hijo esquizofrénico. Los residentes e internos de Seattle Grace compiten para sobrevivir al corte de empleados.