Habiendo acabado de regresar de su luna de miel con Meredith, Cristina busca a Burke, pero éste ha renunciado. Meredith, Cristina, Izzie y Alex pasan su primer día como residentes con sus propios grupos de pasantes - entre los pasantes están George, repitiendo su anterior año después de su falta de exámenes, y Lexie Grey, la media hermana de Meredith que ella nunca ha conocido. Ahora que la relación de Derek con Meredith ha llegado a un punto muerto emocional, él mira a sus colegas médicas con lujuria; Bailey lucha por su lugar en el hospital ahora que su ex pasante informe al nuevo Jefe Residente; Callie, y Richard reanude su cargo como Jefe de Cirugía.