Michael Scofield, ingénieur en génie civil, se fait emprisonner pour pouvoir préparer sur le terrain l'évasion de son frère, un condamné à mort qui dit avoir été piégé.

Michael essaie de mettre la main sur deux choses nécessaires à son plan d'évasion : un médicament qui le fera passer pour diabétique et une grande vis.

En cherchant à recruter Abruzzi et Sucre, Michael se heurte à quelques difficultés. Quant à Lincoln, il veut qu'un membre de sa famille assiste à son exécution.

Michael se procure les agents corrosifs nécessaires à son plan d'évasion. Son nouveau compagnon de cellule, le Disjoncté, s'intéresse d'un peu trop près à son tatouage.

Kellerman et Hale se démènent pour faire transférer Michael, mais il parvient à déjouer leurs plans et teste la première partie de son itinéraire d'évasion.

Le stratagème de Michael, pour pouvoir creuser plus longtemps en provoquant un confinement en cellule, tourne à l'émeute. Kellerman paie un détenu pour qu'il tue Lincoln.

Pendant l'émeute, Michael sauve Sara, l'assassin essaie de tuer Lincoln et Bellick met Pope au défi de parler au gouverneur.

Tandis que Michael cherche un accès à la salle de repos des gardiens, Kellerman et Hale tentent d'assassiner Veronica et L.J.

T-Bag perd un esclave et jette son dévolu sur le suivant. Quant à Abruzzi, sa dégringolade dans la hiérarchie de la prison met en péril le plan d'évasion.

Pour reprendre le contrôle de l'équipe de travail pénitentiaire et ne pas perdre toute chance de s'évader, Abruzzi persuade Michael de livrer Fibonacci à Falzone.

Michael fabrique un appareil destiné à calculer le temps nécessaire à l'évasion du groupe auquel vient s'ajouter une nouvelle recrue, Westmoreland.

Lincoln prévient Michael qu'il lui faudra abandonner un homme, et Abruzzi menace de tuer T-Bag s'il ne renonce pas à s'échapper.

Alors que l'exécution de Lincoln est imminente, Michael met son plan à exécution. Kellerman demande des comptes à Hale, et Veronica s'adresse aux médias.

Tandis que Michael se surpasse en sabotant la chaise électrique pour retarder l'exécution de Lincoln, Veronica et Nick essaient de faire exhumer le corps de Steadman.

Lincoln obtient un report d'exécution quand le juge ordonne l'exhumation du corps de Steadman, et Sucre aide Michael à vérifier le nouvel itinéraire vers l'infirmerie.

Des flashbacks retracent les événements qui ont envoyé Michael, Lincoln, Sucre, C-Note et T-Bag en prison, et expliquent comment Sara en est venue à y travailler.

Alors que Michael est placé à l'isolement, Sucre doit se débrouiller seul pour reboucher le trou creusé dans la salle de repos des gardiens.

Tandis que Michael aide le Disjoncté à se remémorer le tatouage manquant, les autres membres de l'équipe empêchent Bellick de réattribuer la cellule de Michael et Sucre.

Michael cherche comment dérober la clé de l'infirmerie à Sara. Pendant ce temps, Lincoln découvre le rôle joué par son père dans les événements qui ont détruit sa vie.

Une fois le trou découvert, les détenus n'ont d'autre choix que de s'évader d'urgence, mais ils devront peut-être abandonner Lincoln qui est étroitement surveillé.

Michael force Pope à transférer Lincoln de l'isolement à l'infirmerie, et les évadés parviennent tant bien que mal jusqu'au bureau de Sara.

Après l'évasion, c'est un Bellick forcené qui prend la tête d'une gigantesque chasse à l'homme, tandis que la vice-présidente joue son va-tout pour accaparer le pouvoir.

Michael et ses acolytes faussent compagnie à Bellick, le forçant ainsi à passer la main à un agent du FBI qui parvient à déchiffrer le plan d'évasion de Michael.

Mahone fait de L.J. un appât pour piéger Lincoln et Michael. Alors qu'ils tentent désespérément de faire sortir L.J. du tribunal, les frères retrouvent leur poursuivant.

L'atout maître de Michael est désormais entre les mains de Mahone. Quant à Bellick, il a été renvoyé et s'adjoint un partenaire pour remettre la main sur les évadés.

Bellick capture Michael et son équipe, mais ce n'est pas la récompense de la police qui l'intéresse. Quant à T-Bag, il échappe de justesse aux flics dans le Nebraska.

Les frères arrivent enfin dans l'Utah, mais ils ne sont malheureusement pas seuls. Inconsciente du danger, Sara invite Kellerman chez elle.

Pour récupérer les millions enterrés, Michael doit convaincre T-Bag de se rappeler le plan qu'il a mémorisé, tandis que Mahone s'approche dangereusement de sa proie.

Les évadés mettent la main sur le trésor, mais Sucre a d'autres desseins. De son côté, Lincoln risque tout pour retrouver L.J., et Sara atterrit sur le radar du Cartel.

Avec l'argent envolé et la police aux trousses, Michael et Sucre n'ont pas d'autre solution que de se jeter à l'eau, mais le fleuve leur réserve un piège mortel.

Michael rend visite à l'ex-femme de Mahone et commence à comprendre le sombre secret de l'agent. Quant à Kellerman, il continue sa traque morbide de Sara.

Bellick emploie la force pour contraindre T-Bag à cracher son secret. Michael revoit enfin Sara, mais leurs retrouvailles, interrompues par Mahone, sont de courte durée.

Pour mettre son fils à l'abri et rejoindre Michael, Lincoln doit se séparer de L.J. T-Bag échappe à la police, en payant le prix fort, et Kellerman torture Sara.

C-Note cherche des médicaments pour sa fille. Bellick est au centre d'une enquête. Aldo s'explique et se réconcilie avec Michael, mais il le paie très cher.

Arrêtés, Michael et Lincoln sont en route pour la prison de Fox River, mais Mahone et Kellerman font tout pour que les frères n'arrivent pas vivants à destination.

Kellerman met Michael et Lincoln en présence de Steadman, mais leur plan échoue. De son côté, Bellick se met à dos un dangereux prisonnier de Fox River.

Pendant leur cavale avec Kellerman, Michael et Lincoln racontent leur histoire à la télévision nationale, et Michael en profite pour envoyer un message codé à Sara.

Pendant le braquage d'un restaurant, C-Note doit laisser de côté la santé de sa fille pour sauver la vie d'une serveuse. Kellerman résout l'énigme de la clé de Sara.

Michael et Sara demandent à Pope de récupérer la preuve qui permettra de renverser le Cartel. De son côté, un évadé doit choisir entre sa fille et ses comparses.

Michael, Lincoln et Sara ont enfin mis la main sur l'enregistrement qui innocente Lincoln, mais il leur faut un allié au gouvernement pour faire éclater la vérité.

Michael rencontre enfin la présidente. Pendant ce temps, l'agent Wheeler propose à C-Note de le libérer, à condition qu'il trahisse Mahone.

Alors que les frères s'apprêtent à embarquer pour la liberté, Sara se sacrifie par amour pour leur permettre de fuir.

Michael est bien décidé à récupérer les 5 millions de dollars et à mettre fin au règne de la terreur de T-Bag. Pendant ce temps, le procès de Sara s'ouvre à Chicago.

Pour sauver son frère, Michael essaie de contourner les conséquences de la trahison de Mahone. Un témoin-surprise renverse la donne au procès de Sara.