Tres meses después del último episodio, Lois Lane, la prima de Chloe Sullivan, conduce hacia Smallville para intentar que Clark Kent le ayude a hallar al asesino de Chloe. Después de ser alcanzada por un rayo, pierde el control de su vehículo y se encuentra con Clark, desnudo en un campo de trigo, con amnesia. Ella le lleva al Hospital de Smallville, donde se encuentra a Martha con Jonathan, que está en coma. Martha se lleva a Clark de vuelta a la granja, con la esperanza de que recupere la memoria, sin embargo, Clark está deshumanizado. Mientras tanto, Lana tiene novio en Paris y se lo está pasando muy bien con él.

El misterio que rodea la muerte de Chloe se complica cuando Clark y Lois investigan y descubren que Lex Luthor y el padre de Lois, el General Sam Lane están implicados. Lana regresa a Smallville después de percatarse de que el símbolo que apareció en su espalda en Paris también está en la pared de la cueva. Mientras tanto, Lionel Luthor se prepara para su juicio sobre asesinato.

Sin la aprobación de su padre, Clark se une al equipo de fútbol del colegio e inmediatamente le dan la posición de quaterback, después de que su anterior componente se peleara con el nuevo entrenador. Clark y Lois descubren que están envenenando al grupo con agua que contiene kriptonita, transformando al equipo en “perfectos”.

Los animadores de Smallville High utilizan una poción del amor, con kriptonita para cambiar el comportamiento de sus víctimas.

Clark conoce a un chico cuyo poder de velocidad supera el suyo, pero al joven le falta ser responsable de sus actos. Lex encuentra unos manuscritos que parecen un mapa kriptoniano.

Lionel Luthor, utilizando una de las piedras Kriptonianas, intenta intercambiarse el cuerpo con el de Lex, pero - sin querer – hace una transferencia con Clark, averiguando unos secretos, entre ellos, los poderes de Clark.

Un corredor de apuestas misterioso, con poder de manipulación, mantiene un efecto peligroso sobre Clark y sus amigos.

Clark y Lois preparan una fiesta sorpresa para el 18 cumpleaños de Chloe. Lana recibe un misterioso libro que perteneció a su familiar francesa, Isabelle, que fue quemada como bruja en el año 1600. A través del libro, Isabelle se hace con el cuerpo de Lana y resucita a otras dos brujas en los cuerpos de Chloe y Lois.

Lex es acusado del asesinato de una jóven, Clark se pone a investigar para probar su inocencia recurriendo a Lionel. Lionel jurando que ha cambiado ofrece su ayuda a Clark para llegar al fondo del asunto. Mientras tanto, Lana en uno de sus sueños sobre Isabelle Thoreaux ve a una mujer, que más tarde conocerá en persona y resulta ser la madre de Jason.

Después de una explosión en el laboratorio de LuthorCorp, los residentes en Smallville se infectan con una extraña toxina y viven sus peores pesadillas. Desesperado por encontrar una cura, Clark le hace una transfusión de su sangre a Lex y se queda asombrado al ver lo que hace con el antídoto.

Alicia Baker regresa a la vida de Clark y con la ayuda de la Kriptonita roja, consigue que ambos huyan a Las Vegas para casarse. Mientras tanto, Lana le propone a Jason que se acuesten juntos, en un intento de recuperarle.

Cuando Lana Lang es atacada en su apartamento y Jason Teague en su coche, por una entidad invisible, se cree que ha sido Alicia Baker, e incluso Clark desconfía de su inocencia.

El equipo de fútbol de la Universidad de Metrópolis intenta reclutar a Clark, pero él no está seguro de si debe aceptar, ya que es consciente de que cuenta con una ventaja en el campo. Mientras tanto, Lois se ve implicada en la muerte de un miembro del equipo y es arrestada por asesinato.

Uno de los dos potentes y entrenados perros robots bajo el mando de los hermanos Zack y Josh Greenfield se escapa y es atropellado por el coche de Lois Lane. Lois se trae al animal herido a la granja de los Kent, Clark se percata del secreto del animal y se siente unido a él.

El disco metálico le es devuelto a Clark después de la muerte de Virgil Swann. Al insertar el disco en la cueva, éste revela un mensaje de Jor-El que le dice a Clark que debe encontrar los cristales de Kripton. El mensaje le explica a Clark que si un humano une los cristales, podría destruir la Tierra, por lo que Clark se une a Lana, Lex y Jason para hallar uno de los cristales en China.

La hermana de Lois, Lucy, llega a la granja de los Kent después de escaparse de su internado en Suiza porque debía mucho dinero. Consigue la ayuda de Clark, pero no todo es lo que parece. Mientras, roban en el apartamento de Lana y sólo una cosa desaparece: el cristal del Conocimiento Kriptoniano.

Mientras lleva a cabo un experimento con kriptonita caliente en las instalaciones de Luthorcorp, el laboratorio explota y el lado malvado de Lex Luthor se separa de él. El malvado Lex controla al bueno y lo encierra en una habitación con una máscara de hierro como en la novela de Alejandro Dumas. Su intención es extender el mal entre Lana, Clark, Chloe y Lionel.

El día antes del baile, Dawn Stiles tiene un accidente de coche y se estrella contra un montón de rocas de meteoritos. Su espíritu se separa de su cuerpo, pero rápidamente se percata de que pueda habitar el cuerpo de otras personas. Primero utiliza a Martha Kent, después a Lana, Lois y finalmente a Chloe, que alucina cuando es nombrada del Reina del Baile.

Después de robar el Talón, Kevin Grady es perseguido por Clark. Intentando escapar, Grady borra temporalmente la memoria de Clark y Chloe le ayuda a proteger su secreto y a recuperar su memoria.

En mitad de la noche, en la carretera, una mujer joven acude a maternidad para dar a luz cuando de pronto explosiona. Lana Lang y Clark Kent circulan por la misma carretera y se encuentran con un bebé, en un cráter creado por la explosión. Se llevan al bebé al hospital y la familia de los Kent lo acogen temporalmente. Lana y Clark le ponen el nombre de Evan y, al día siguiente, Evan se convierte en un adolescente.

El último día de Instituto en Smallville, el frustrado fotógrafo del Torch, Brendan Nash, se siente rechazado por las universidades y decide abducir a algunos compañeros para quedarse para siempre con ellos, en una réplica del colegio. Utiliza su poder del Toque Medusa y se lleva a Lana Lang, Chloe Sullivan y a otros compañeros.

Cuando Lana mata a Genevive Teague con uno de los Cristales del Conocimiento Kriptoniano, pone en marcha un evento cósmico que envía meteoritos hacia la Tierra y Smallville. Temiendo que él está unido a estos meteoritos, Clark se marcha a hablar con Jor-El. Jor-El le informa que su única esperanza es la de reunir los cristales del conocimiento en la cueva. Con el tiempo en contra, Clark se desplaza hacia donde se encuentran los otros dos cristales.

Clark comienza a entrenarse en la Fortaleza de la Soledad después de que ésta se formara con la piedra de los 3 elementos. jor-El le advierte que debe acabar su adiestramiento para acabar con la lluvia de meteoritos, pero Clark se va prometiéndole que regresará antes del amanecer. 2 alumnos de Zod llegan a la Tierra para buscar a Kal-El.

Jor-Er le quita los poderes a Clark, convirtiéndole en un humano. Feliz por ser “normal”, Clark intenta continuar su relación con Lana, sin embargo, Jonathan y Martha son retenidos como rehenes por tres individuos y Clark se da cuenta de cuánto necesita a sus poderes.

Gabriel Duncan, trastornado mentalmente, roba un arma nuclear y empieza la cuenta atrás para que un misil impacte sobre Smallville en una hora. Gabriel llama a su amiga Chloe, que se dirige hacia la universidad y le pide que se marche porque va a destruir a toda la población. Mientras tanto, Clark y Lana han dormido en su habitación y, a primera hora, Lana se marcha a hurtadillas de la casa, pero Jonathan y Martha le ven. Cuando Chloe llama a Clark, él simula un accidente de coche con Chloe para que aparezca Gabriel. Cuando Gabriel se encuentra con Clark, dispara a Clark, que aún no tiene poderes y se encuentra gravemente herido.

Clark conoce a Arthur “AC” Curry, un chico joven con una extraordinaria fuerza bajo el agua. AC se encuentra en Smallville deseando sabotear un experimento de LuthorCorp que amenaza la vida marina. Mientras permanece en Smallville, AC siente atracción por Lois.

Lana Lang le cuenta a Clark que se muda a la Universidad de Metrópolis y que ha sido aceptada por la Hermandad de Vampiresas liderada por Buffy Sanders. Mientras tanto, en el Daily Planet, Pauline Kahn le niega un puesto a Chloe Sullivan, pero al final le propone que escriba una buena historia y que pruebe que puede formar parte del equipo de reporteros.

Mientras trabaja en el turno de noche del Daily Planet, Chloe recibe una preocupante llamada de una mujer que afirma estar en peligro.

Chloe y Lois quedan con la mujer, pero un coche le atropella y las dos amigas son testigos del asesinato. Al mismo tiempo, el Senador Jack Jennings visita la granja de sus amigos los Kent, intentando descansar de su campaña para el senado.

En su visita a Lana en Metrópolis, Clark abre un paquete dirigido a Lana, aparentemente enviado por Lex Luthor y resulta infectado por una astilla de un meteorito plateado de kriptonita. Clark sufre alucinaciones y cree que Chloe, Jonathan, Martha, Lana y Lex actúan contra él, por lo que se defiende de sus “enemigos”.

Al regresar a casa con Lois, Martha es alcanzada por una luz seguida de un rayo y contrae una enfermedad kriptoniana letal. Clark sospecha de Jor-El y le pide ayuda al profesor Milton Fine. El profesor le explica que Jor-El fue un dictador en Krypton, que destruyó a su líder Zod y al planeta y que envió a Clark a la Tierra para dominar el mundo. Además, le dice que la única manera de salvar a Martha es destruyendo la Fortaleza de la Soledad. Mientras tanto, Lionel convence a Chloe para que investigue al profesor Milton Fine y averigüe quién es realmente.

En un barrio peligroso de Granville, Kansas, tratando con maleantes para frenar el ascenso de Jonathan Kent al senado, Lex es disparado en dos ocasiones mientras intentan robarle el coche y cae en coma. En su experiencia cercana a la muerte, Lex sueña que es un hombre normal y querido en Smallville, y que sus mejores amigos son Jonathan y Clark. Además, sueña con ser de clase media y estar con una embarazada Lana y su hijo Alexander.

En su campaña hacia el senado, Jonathan contrata a Lois como asesora. Mientras tanto, su oponente, Lex, es visitado por un grupo de fans liderados por una fanática Samantha Drake. Esta mujer amenaza la seguridad de Jonathan.

El agente de policía que sobrevivió al ataque de los Kriptonianos y su novia, irrumpen en la mansión de Lex pidiendo la ubicación de la nave espacial, pero Lex se encierra en la habitación del pánico. Accidentalmente, Clark averigua la asociación de Lana y Lex en su búsqueda de la nave. Lana es secuestrada para obligar a Lex a salir de la habitación. Le disparan pero Lana consigue escapar a la habitación del pánico con él.

Clark le confía su secreto a Lana. Jonathan y Lex son informados de los resultados de las elecciones y en un trágico accidente de coche en la autovía, alguien querido muere, obligando a Clark a pedirle ayuda a Jor-El.

Clark Kent pierde el resto de semestre en la universidad para ayudar a Martha en la granja. Echa de menos a Jonathan y no ha superado la pérdida de su padre adoptivo. Martha le ofrece el reloj de Jonathan a Clark, pero éste lo rechaza. Martha acude a Metrópolis para donar las pertenencias de Jonathan a una misión, pero es asaltada por dos delincuentes. Aunque le rescata un vigilante, uno de los ladrones roba el reloj. Clark se siente culpable con respecto al reloj y visita a Chloe, para tratar de encontrar a los ladrones. Deciden contactar con el Ángel de la Venganza, quien les revela su identidad. Es una compañera de Chloe, Andrea Rojas, que consiguió poderes hace seis meses a raíz de un transplante de corazón de un donante que había sido alcanzado por una lluvia de meteoritos.

Chloe empieza a ver el espíritu de una chica muerta. Por supuesta, nadie le cree, ni siquiera Clark. Cuando encuentra el cuerpo en una pared del Talón, es poseída por el espíritu de la chica y busca a su asesino.

Víctor Stone era un jugador de fútbol de Metrópolis hasta que un accidente de coche le mató, junto con algunos de sus amigos. Todos pensaron que había muerto, pero Víctor fue rescatado por un científico loco que lo convirtió en un ciborg: mitad humano, mitad máquina.

Simone, usa su encanto para seducir a la gente y que cumplan sus deseos. Cuando hipnotiza a Clark con un pendiente azul, arruina su relación con Lana e hipnotiza a Martha y Lex.

Distraída por la ruptura de su relación con Clark, Lana cae en manos de un estudiante de medicina que experimenta con un suero de kriptonita, que permite a las personas permanecer en estado de semi-muerte para ver a sus amados muertos. Lana intenta ver a sus padres utilizando el suero y cuando Clark regresa de Honduras para ayudarle, el médico le inyecta el suero. Clark habla con su padre fallecido, que le advierte que Lionel conoce su secreto.

Clark y Martha acogen a una niña pequeña, Maddie, después de que su madre haya sido apuñalada brutalmente hasta causarle la muerte. Cuando se descubre que Maddie tiene el poder de romper cristales, se convierte en la principal sospechosa. Mientras tanto, Chloe interrumpe a Lex y Lana en una situación comprometida.

Lionel Luthor es secuestrado. Su secuestrador le dejará marchar si sobrevive a unas pruebas que le presentará. Además, secuestra también a Martha Kent. Con el tiempo en contra, Lionel tiene que salvar a Martha y sobrevivir lo suficiente como para que Chloe y Clark les encuentren.

Clark le salva la vida a un chico joven que resulta ser un asesino a sueldo con poderes camaleónicos que le convierten en invisible. Este chico, Graham, quiere concederle a Clark lo que quiera a cambio, incluida la oportunidad de que vuelva con Lana. Para alcanzar su propósito, intenta matar a Lex Luthor.

Jonathan Kent se le aparece a Clark en su cumpleaños y le sorprende aún más cuando le dice que tiene que matar a Lionel Luthor.

Cuando Lex es abducido por Fine, Clark recibe extrañas advertencias de Jor-El diciéndole que tiene que sacrificar el navío. Clark teme que esto signifique que tiene que matar a Lex para que el malvado Zod no pueda escapar de la Zona Fantasma. Para empeorar las cosas, Fine libera el virus en la ciudad de Metrópolis, con consecuencias impactantes…

Con Clark en la Zona Fantasma, una cárcel Kriptoniana creada por Jor-El, Clark se encuentra sin poderes. Mientras tanto, Metrópolis es un caos. Zod sigue controlando el cuerpo de Lex y mantiene a Lana cautiva. Pretende convertir a la Tierra en un planeta parecido a Krypton.

Clark trabaja duro para reparar los daños causados por Zod y desarrolla lo que él cree es su primer resfriado. Sin embargo, pronto descubre que es un nuevo poder: “la super-respiración”. Lana se muda con Lex, quien cree ser perseguido. Pronto se descubre que tenía razón al ser secuestrado.

Todavía sintiéndose culpable por la destrucción que causó mientras fue Zod, Lex organiza un baile de disfraces para recaudar fondos. Mientras tanto, Clark y Chloe persiguen a una criatura que usa cuerpos humanos como ungüento para procrear y la persecución se intensifica cuando la criatura secuestra a Jimmy.

Mientras asiste a un asunto benéfico, Lois es testigo de cómo “La Flecha Verde” roba un colgante con un diamante de Martha y se propone hallar al hombre que hay tras el traje. Clark investiga por su cuenta y averigua quién es la “Flecha Verde”.

Cuando eran adolescentes, Lex y Oliver iban al mismo colegio, donde Oliver y sus amigos acosaban a Lex y a su amigo Duncan. Para ganar su confianza, Lex se puso en contra de Duncan, que terminó tirándose de la azotea.

Lex y Oliver vuelven al colegio a una reunión de antiguos alumnos. Cuando los compañeros de Oliver van muriendo violentamente en accidentes misteriosos, todo apunta a Oliver. Mientras tanto, Clark observa unas fotos de satélite que demuestran que se crearon otros cuatro cráteres el día que escapó de la Zona Fantasma, por lo que cree que no fue el único en escapar.

Clark se preocupa cuando averigua que Raya consiguió escapar de la Zona Fantasma y que ha venido a verle a Smallville. Ambos se sienten unidos y Raya le enseña cómo restaurar el poder en la Fortaleza de la Soledad, sin embargo Baern, un asesino que escapó de la Zona Fantasma, quiere vengarse por su encarcelamiento.

Clark descubre que la Flecha Verde resultó herida mientras intentaba salvar a una pareja, pero Oliver niega que le dispararan. Sin embargo, cuando empieza a comportarse de forma extraña, Clark y Chloe investigan y descubren que está tomando una super droga que hace que su cuerpo se cure a sí mismo, pero con efectos secundarios muy graves.

Mientras tanto, Lana descubre algo impactante que cambia su relación con Lex.

Clark descubre que un Zoner ha aterrizado en Seattle y que absorbe los huesos de las personas. Mientras tanto, un paciente con la habilidad de transformarse en diferentes frecuencias, escapa del laboratorio secreto de LuthorCorp y quiere vengarse de Lex, haciéndole prisionero de otro tiempo espacial, desde el que puede ver y oír a todos, pero nadie le ve.

Un inmigrante ilegal de la granja de Mc Nally le pide ayuda a Clark. Entonces descubre que su vecino mantiene secuestrados a inmigrantes para que trabajen en su campo. Viéndose a sí mismo como un inmigrante ilegal, Clark le pide ayuda a Martha para que un chico y su madre se puedan quedar en el país.

Después de que Lana le confiesa a Chloe que tiene sus dudas con respecto a casarse con Lex debido a sus sentimientos por Clark, la columnista del Daily Planet, Linda Lake, escribe una historia al respecto. Chloe investiga y averigua que tiene la habilidad de convertirse en agua para escuchar conversaciones secretas y escribir sobre ellas en su columna. Mientras tanto, Lois sospecha que Oliver es la Flecha Verde y le pide a Clark que le ayude a probarlo.

La Flecha Verde intenta conseguir refuerzos con Bart Allan, Aquaman, Flash y Ciborg vuelven a Smallville para ayudarle a echar por tierra el laboratorio secreto de LuthorCorp. Durante un asalto al laboratorio, Bart es capturado y torturado por Lex y Clark decide rescatarlo. Desgraciadamente es golpeado por un meteorito. Alarmada, Chloe acude a Oliver en busca de ayuda y se forma la “liga de la justicia” para rescatar a Bart y a Clark.

Clark es atacado y despierta en un asilo mental donde es atendido por el especialista, el Dr. Hudson, que le dice que lleva ahí desde hace cinco años debido a su elaborada fantasía de que tiene poderes extraterrestres. En este nuevo mundo, Martha está casada con Lionel Luthor, Chloe está incapacitada mentalmente y Lana elige a Clark en lugar de a Lex.

Lana le ruega que acceda a los tratamientos del Dr. Hudson para poder estar juntos, pero cuando un paciente anterior, John, le cuenta que el médico es un fantasma, tiene que matarle para volver a la realidad. Clark tiene que tomar la decisión más difícil de su vida.

Después de que Lois utilice la kriptonita roja en su lápiz de labios, se siente fuertemente atraída por Clark. Ambos se besan y ella le transfiere la kriptonita roja, por lo que el malvado Clark emerge rápidamente. Afectado por la piedra roja, Clark decide evitar la boda de Lex y Lana y secuestra a la novia.

Tras recibir una fotografía de sí misma cambiándose en su habitación, Lana se da cuenta de que alguien le está acosando. Mientras tanto, Jimmy termina su relación con Chloe porque, según él, ella no ha superado sus sentimientos hacia Clark.

Chloe encuentra a una persona afectada por la lluvia de meteoritos. El hombre, Tobías, es ciego pero puede descubrir quién tiene poderes. Chloe advierte a Clark del peligro y Lana, temerosa de que Tobías puede descubrir las habilidades de Clark, le promete un transplante de córnea. Sin embargo, no está preparada para la noticia que le dará Tobías.

Clark está preocupado porque Lana se case con Lex y Lana empieza a tener las mismas preocupaciones. El día de la boda, el doctor Langston amenaza con contarle a Lana la verdad sobre su bebé.

Clark y Chloe descubren a Titan, un Zoner y estrella de un club de lucha. Lois cree poder sacar una historia y decide investigar por su cuenta, pero es capturada y obligada a participar en la pelea contra Athena.

Cuando Lex descubre que la madre de Chloe, Moira, tiene el poder de controlar a los que han sido afectados por los meteoritos, decide desarrollar una droga para despertarla de su estado catatónico en el asilo y amenaza con matar a Chloe a menos que utilice su poder para ayudarle. Clark ayuda a Chloe a rescatar a su madre.

Cuando Jodi suelta una bomba en el laboratorio de Lex, Lionel resulta gravemente herido y Lex es secuestrado por ella. Jodi amenaza con explotar el laboratorio con Lex dentro a menos que le diga dónde se encuentra su marido. Clark decide intervenir para salvar a Lex, pero cae afectado por la kriptonita. Lex y Clark se dan cuenta de que si se quieren salvar, tendrán que ayudarse el uno al otro.

Tras una reunión secreta con Lionel, Lana es disparada en el Daily Planet por un francotirador misterioso. Jimmy es dejado inconsciente mientras estudiaba unas fotografías de los años 40 y sueña con que Lana es la mujer fatal que planeaba matar a su marido Lex, Clark trabaja como reportero en el Daily Planet y Lois es una cantante escultural de un bar, propiedad de Lionel. Mientras tanto, en el presente, Clark descubre por qué Lana se casó con Lex.

Lex ha estado intentando convertir a un militar, Wes, que supuestamente murió en Afganistán, en un super-soldado, inyectándole ADN mezclado con restos de meteoritos. Cuando un senador amenaza con contar el secreto, Lex manda a Wes para que lo mate, pero Lois es testigo del ataque y se convierte en el nuevo blanco del super-soldado. Mientras tanto, Clark intenta convencer a Lana de que abandone a Lex.

Cuando Clark descubre que Lionel amenazó a Lana con matarle a menos que ella se casara con Lex, decide ir a por Lionel y terminar con él para siempre. Lana le dice a Lex que le deja.