La historia de No Game, No Life se centra en torno a Sora y Shiro, un hermano y hermana cuya reputación como brillantes NEET (no en la educación, el empleo o la formación) hikikomori (shut-in) los jugadores han generado las leyendas urbanas a través de Internet. Estos dos jugadores incluso consideran el mundo real como otro "juego de mierda". Un día, son convocados por un niño llamado "Dios" a un mundo alternativo. Allí, Dios ha prohibido la guerra y ha declarado que este es un mundo donde "todo está decidido por los juegos" -incluso las fronteras nacionales. La humanidad ha sido rechazada en una ciudad restante por las otras razas. ¿Sora y Shiro, el hermano y la hermana de bien para nada, se convertirán en los "Salvadores de la Humanidad" en este mundo alternativo? -Bueno, empecemos a jugar.

Una chica llamada Clamy ha ganado el derecho de ser la próxima reina de Elkia gracias a su increíble buena suerte. Steph, la heredera del antiguo rey, fue derrotada por ella y perdió su oportunidad de ser la próxima dirigente. Pero cuando derrota a su último oponente, Sora y Shiro interrumpen la coronación.

Los hermanos se enfrentan a Jibril, un miembro de la raza de los Flügel, para recuperar la Real Biblioteca en un juego de palabras encadenadas.

Mientras intenta descubrir la verdad sobre la desaparición de su hermano, Shiro recuerda que Sora estaba disputando una importante partida de Othello con Clammy en la que apuestan sus recuerdos y su propia existencia. Con Sora en una posicion difícil e incapaz de continuar, Shiro toma su lugar de acuerdo a las normas y gana. Gracias a esto, los hermanos no solo consiguen el apoyo de Clammy y su compañera elfa, Feel Nilvalen, sino que además compartiendo sus memorias, Sora al fin consigue su confianza.

Habiendo recuperado la compostura , Sora y Shiro enfrentan Izuna con la ayuda de Jibril , pero pronto se dan cuenta de que el juego está amañado hasta el punto que ganar es casi imposible. Toda esperanza parece perdida cuando Shiro se pone en control del enemigo , hasta que Izuna se da cuenta que se está quedando en una trampa por los hermanos , y disfrutando del juego por primera vez en su vida , ella finalmente decide ir a por todas en contra de ellos .

Sora y Shiro son conducidos en una esquina por la destrucción de la sangre activado de Izuna , pero justo cuando Izuna piensa que ha ganado el juego , ella cae en otra de sus trampas y es derrotado . Algún tiempo después, los hermanos son convocados por el líder de la Werebeasts , el Santuario Sacerdotisa , que quiere una revancha contra ellos por el bien de su pueblo , pero el desafío termina " inesperadamente " en un empate. Ella está convencida de que se unan a las fuerzas y el establecimiento de la Federación Elkia mediante la fusión de los territorios Imanity y Werebeast en una sola nación . Al hacer los preparativos para las próximas batallas , Sora y Shiro renuevan su convicción de unir a todas las razas de Disboard bajo su dominio , y el desafío un día Tet por su título de " único Dios verdadero " .