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Un hombre, que no sabe quién es, es encontrado en Puget Sound. Sabe todo lo que es posible saber y usa esa habilidad para hacer fortuna, primero en las carreras de caballos y luego en la bolsa. Adopta el nombre de John Doe. Más adelante, una niña es secuestrada y ayuda a la policía de Seattle a encontrarla.

La amiga de John, Karen Kawalski (Sprague Grayden), es despedida y John la contrata como su asistente. También John ayuda a la policía de Seattle a salvar a un hombre y a su familia. El hombre había estado introduciendo extranjeros ilegalmente y cuando un grupo de ellos muere, un pariente de éstos decide vengarse.

John ayuda a los oficiales Teniente Jamie Avery (Jayne Brook) y Frank Hayes (John Marshall Jones) a resolver una serie de horrendos crímenes. Una madre que entregó a sus hijos gemelos en adopción (con malos resultados para ellos) se está vengando de todas aquellas personas implicadas en el proceso. También, un médico que descubre algo sobre el pasado de John es asesinado por una organización secreta.

El cuerpo de una mujer es encotrado en un tonel de hace 30 años. La policía identifica al propietario del viñedo quien inexplicablemente guarda un asombroso parecido con John, con su mismo aspecto pero 30 años atrás. El cuerpo podría ser el de su madre y John ayuda a capturar al asesino que podría ser su padre.

Otro hombre es encontrado en Puget Sound. John le visita en el hospital y el hombre parece reconocerle antes de que saquen a John de la habitación. El hombre desaparece y John le encuentra. Un médico ha extraído ilegalmente los órganos del hombre y Frank salva a John antes de que le ocurra lo mismo. También, otro hombre que parecía saber algo sobre el pasado de John es asesinado.

La confianza de Doe en Karen es cuestionada tras ser sospechosa del robo de una pieza de arte.

Una madre con su hijo aparecen en la puerta de John, diciéndole que él es su padre.

Una serie de acontecimientos llevan a Doe hasta Idaho, donde se encuentra, aparentemente, con amigos de su familia. Sin embargo, no todo es lo que parece.

John decide tomarse unas vacaciones y durante su vuelo un vicario es envenenado. John, junto a un detective de Scotland Yard y una médica neuróloga, debe descubrir la identidad del asesino antes de que más personas sean asesinadas.

John se ve atrapado en una batalla ingeniosa con "El doliente", un asesino en serie que deja una carta de simpatía sobre los cuerpos de sus victimas.

Continuación y conclusión del episodio anterior.

John investiga el asesinato de un DJ.

Tras una serie de secuestros, la policía acude a Doe para que les ayude a encontrar al culpable.

Cuando Karen es secuestrada por la Organización Phoenix, John ha de volver a Horseshoe Island.

Un escéptico Doe se une a un físico para resolver un caso.

Cuando un astronauta norteamericano resulta tiroteado en los bosques de Seattle, John investiga la teoría de que pudo haber sido abducido por alienígenas.

Un agente resentido amenaza con propagar la viruela por el país.

La búsqueda de inteligencia artificial puede tener una conexión directa con el pasado de Doe.

Doe pierde su conocimiento enciclopédico tras ser alcanzado por un rayo. También es retado por un asesino en serie.

Doe descubre el Instituto Séneca, donde "genios caídos" son condicionados a través de habilidades psíquicas.

La serie llega a un sorprendente final cuando John Doe utiliza sus habilidades para el análisis con el objetivo de encontrar a la Organización Phoenix.