Na zijn plotselinge hartaanval ligt paus Pius XIII in coma, terwijl zijn volgelingen vurig bidden voor een wonderbaarlijk herstel. Terwijl de dreiging van terrorisme en de potentiële risico's van de afgoderij van Pius op de loer liggen, wordt staatssecretaris kardinaal Voiello onder druk gezet om een nieuwe paus aan de macht te brengen en, met het conclaaf in een impasse, een haastige beweging die de kerk in een nog grotere chaos brengt.

Het College van Kardinalen besluit een gematigde kandidaat te kiezen. John Brannox lijkt de ideale man. Voiello vliegt naar Engeland om hem over te halen deze taak op zich te nemen. Brannox blijkt een moeilijke man te zijn, die vol twijfels zit en het nodige te verbergen heeft.

Voiello slaagt erin om Brannox over te halen en Brannox vertrekt naar het Vaticaan. Alles lijkt volgens plan te verlopen, maar Voiello heeft geen rekening gehouden met het gekonkel van kardinaal Spalletta.

De nonnen gaan in staking, omdat ze dezelfde rechten willen als mannen. John Paul III reist naar Venetië om een bezoek te brengen aan Pius XIII en hoopt daarmee aan populariteit te winnen. Voiello wordt herbenoemd tot Staatssecretaris en Spalletta wordt aangesteld als persoonlijke secretaris van de paus. Er vindt een terreuraanslag plaats in Lourdes waarbij veel doden vallen.

John Paul III ontvangt Sharon Stone, die hem vraagt om het homohuwelijk goed te keuren voor katholieken. De paus krijgt een nauwe band met Sofia. Hij vertelt haar dat hij de aandacht van de seksschandalen wil afleiden door zijn steun uit te spreken voor het huwelijk voor priesters.

Sofia wordt benaderd door een huichelachtige priester die haar naar een kleine villa buiten de stad loodst waar haar man vaak naartoe gaat. Daar ontdekt ze dat Tomas, Spalletta en een vooraanstaand politicus 'party's' bijwonen. Sofia stapt met deze informatie naar Voiello. Als Voiello de paus hierover informeert, reageert deze anders dan verwacht.