Considéré comme l'un des plus grands talents de la pub britannique, il s'essaye au cinéma en 2003 avec L'Armée des morts, remake du Zombie de George A. Romero. Ce film, bien accueilli par la critique et les spectateurs, lui ouvre les portes d'Hollywood. En 2004, il fonde la société de production Cruel and Unusual Films, renommée en 2019 The Stone Quarry. En 2006, il écrit et réalise 300, un péplum nouvelle génération adapté du roman graphique du même nom de Frank Miller, qui revisite la bataille des Thermopyles en -480. En 2009, il réalise l'ambitieuse adaptation du comic Watchmen d'Alan Moore.

En 2010, il écrit et réalise Sucker Punch, un projet original qu'il rêvait de finaliser depuis des années. Le spectateur suit une jeune fille, surnommée "Babydoll" (Emily Browning), déterminée à s'évader d'un asile psychiatrique dans les années 1960. Le film est fortement influencé par la culture populaire, des manga aux jeux vidéo en passant par la fantasy.

Le 4 octobre 2010, il annonce au site Deadline1 qu'il sera le réalisateur de la sixième adaptation et reboot de la franchise cinématographique Superman. Man of Steel est produit et écrit par les frères Nolan et leur équipe, déjà au travail sur Batman Begins et The Dark Knight. Le casting principal est composé de Henry Cavill, Amy Adams, Michael Shannon, Kevin Costner, Diane Lane et Russell Crowe. Le tournage s'est conclu en janvier 2012 à Vancouver au Canada. Man of Steel est sorti en juin 2013.

Il enchaîne avec la suite de Man of Steel, Batman v Superman : L'Aube de la Justice, dans laquelle apparaît un autre personnage phare de l'univers de DC Comics, Batman, et lançant une série de films constituant l'univers cinématographique DC dont il est un des principaux producteurs. Le film sort en mars 2016 et obtient le meilleur démarrage de tous les temps avec 424 millions de dollars en 6 jours.

Il réalise ensuite Justice League, mais un décès familial conduit à ce qu'il ne puisse finir le projet. Celui-ci est alors complété par Joss Whedon à la demande de Warner Bros. et sort en 2017. En 2020, suite à un fort mouvement de demandes de fans derrière le mot dièse #ReleaseTheSnyderCut, le film est annoncé comme ayant droit au budget supplémentaire pour être fini tel qu'il avait été pensé initialement par Zack Snyder puis diffusé sur la plateforme HBO Max2.