Lors de l'explosion de la planète Krypton, Kara El fut envoyée avec son cousin nouveau-né Kal El sur Terre, la jeune fille devant protéger l'enfant. Mais la navette de Kara se perdit dans la Zone fantôme, bloquée dans le temps pendant 25 ans. Une fois sur Terre, Kara était encore adolescente quand Kal était devenu adulte, connu sous le nom de Superman. Il confia Kara à la famille Danvers, des scientifiques familiers avec la technologie kryptonienne. Douze ans plus tard, Kara cache encore ses pouvoirs et travaille comme assistante pour Cat Grant, une magnat de la presse de National City. Frustrée, le crash annoncé d'un avion où se trouve sa sœur adoptive Alex lui donne l'occasion de montrer au monde qu'elle a les mêmes pouvoirs que Superman.

Supergirl a fait son apparition sur National City mais sa mauvaise maîtrise de ses pouvoirs crée plus de catastrophes que de résolutions. Alex se charge donc d'entraîner Kara au combat au sein du DOE, pendant qu'elle se donne des tâches héroïques de portée moindre, laissant donc le DOE se charger du nouvel alien en liberté dans la ville. Cat Grant veut obtenir la première interview de la Kryptonienne.

Malgré l'interview qu'elle a donné à Cat Grant, Supergirl n'est pas prise au sérieux mais simplement la cousine de l'Homme d'Acier. L'arrivée de Reactron, un ennemi que Superman n'a jamais pu vaincre, pourrait donner à Kara l'occasion de briller.

Un orage arrive sur National City pour Thanksgiving. En voulant la sauver, Supergirl donne des pouvoirs à une journaliste en étant frappée par la foudre. Elle va alors prendre sa revanche sur Cat Grant.

Kara se retrouve à gérer un terroriste qui vise Maxwell Lord tout en devant rester à CatCo pour surveiller la finalisation du journal et la surveillance de Carter Grant en l’absence de sa mère. Elle est également perturbée par la visite de Lucy Lane, qui vient recoller les morceaux avec Jimmy.

Kara commence à montrer des signes de problèmes de gestion de colère, entre la relation de James et Lucy, l'image de Supergirl qu'elle peine à défendre et Cat qui se montre d'autant plus autoritaire que sa mère est présente. L'armée vient avec une demande pour la Kryptonienne : tester un androïde de combat conçu pour les menaces de grande ampleur.

Après son combat intense contre Red Tornado, Kara réalise qu'elle a perdu ses pouvoirs. En attendant qu'ils lui reviennent, elle vit comme une simple humaine et se retrouve au milieu d'un tremblement de terre qui secoue la ville. La secousse permet la libération d'un criminel kryptonien dans les couloirs du DEO, et Alex se retrouve coincé avec Hank pour l’arrêter.

Astra réapparaît, souhaitant convaincre Kara de la rejoindre dans son combat pour sauver la Terre et poussant sa nièce à remettre en question l'image qu'elle a de sa mère Alura. Les courriels personnels de Cat Grant ont été piratés et commencent à fuiter dans la ligne ; Kara, James et Winn sont chargés de retrouver l'origine de la fuite avant que l'image de Cat ne soit trop ternie.

Kara repousse l’assaut des Kryptoniens sur les laboratoires de Maxwell Lord mais Hank est enlevé par Non. Alors que le DEO, sous les ordres du général Lane, tente de le retrouver par tous les moyens, Kara doit aussi gérer les soupçons insistants de Cat Grant.

Kara apporte toute l'aide et le soutien possibles à Winn quand son père, le super vilain Toyman, s'échappe de prison et part à la recherche de son fils... Cat offre un emploi à Lucy au sein de son empire et Alex demande à Hank d'utiliser ses super pouvoirs pour démasquer les plans de Maxwell Lord.

Lors d'une conférence d'une sénatrice aux positions anti-extraterrestres, la foule est attaquée par un Martien blanc, de la race qui a décimé l'espèce de J'onn J'onzz. L'extraterrestre doit alors décider de céder à la peur ou de se venger. Cat a la surprise de voir son fils Adam venir lui rendre visite, à la suite d'une manigance de Kara.

Une deuxième Supergirl est apparue à National City, en fait une jeune femme que Maxwell Lord a modifié pour en faire une double sous son contrôle. Kara perçoit la menace et doit choisir entre la combattre ou essayer d'avoir une vie privée avec Adam.

Kara se réveille sur Krypton, sa mère lui expliquant qu'elle a été victime d'hallucinations. Pendant ce temps, au journal, Cat est persuadée que l'absence de la jeune femme est due à sa rupture avec son fils Adam. Jimmy, Winn et Alex, partis à sa recherche, la retrouvent chez elle, inconsciente avec un organisme inconnu fixé sur son corps.

Non demande à Kara de se joindre à lui pour les funérailles d'Astra, lui promettant de la tuer après avoir respecté la période de deuil. De retour au travail, la jeune femme découvre que Cat a embauché une seconde assistante, Siobhan Smythe, qui se montre particulièrement dévouée. De son côté, Jimmy n'apprécie pas que Maxwell Lord soit retenu prisonnier en secret par le DEO, estimant que ses droits sont bafoués.

Alex rend visite à Kara pour lui demander de revenir travailler au DEO. Mais celle-ci refuse, se sentant incapable de pardonner à Hank d'avoir tué sa tante Astra. Au journal, Cat reçoit une clef USB contenant la liste des clients d'un célèbre site internet pour relations adultérines. Mais refusant de la publier, elle demande à sa nouvelle assistante Siobhna de la détruire.

Au journal, Kara découvre par hasard que Will entretient une relation avec Siobhan. Peu après, Jimmy lui apprend que Lucy a rompu avec lui. Alors qu'elle est au DEO, où la sénatrice Crane est venue annoncer son soutien à toute l'équipe, Supergirl est appelée sur les lieux d'un incendie. Sur place, elle est exposée à une mystérieuse matière rouge et voit son comportement changer dès le lendemain.

Les habitants de National City continuent à craindre Supergirl suite à son comportement récent, ce qui énerve Cat. De son côté, Winn revoit Siobhan, furieuse d'avoir été renvoyée à cause de Kara. Pendant ce temps, au DEO, Lucy Lane est chargée, avec le colonel James Harper, d'enquêter sur l'infiltration de l'organisation par J'onn J'onzz.

Siobhan est transportée au DEO suite à sa chute pour comprendre comment elle a pu y survivre. Malgré le pouvoir qu'elle a pu utiliser, à sa propre surprise, les analyses confirment qu'il s'agit bien d'une humaine et non d'une alien. Pendant ce temps, au journal, Cat donne des conseils à Kara sur sa relation avec Jimmy Olsen.

Non a lancé le projet « Myriad », destiné à prendre le contrôle de la Terre en faisant des humains ses soldats. Il utilise ainsi Lucy pour faire libérer tous les prisonniers extra-terrestres du DEO, mais Supergirl intervient à temps. Peu après, celle-ci réalise que presque tous les habitants de National City ont été affectés à l'exception de Cat et Maxwell Lord.

Grâce à l'intervention de sa mère, Alex échappe au contrôle de Myriad et met un terme au combat qu'elle avait engagé contre sa sœur. Avec l'aide de Maxwell Lord et Cat, Supergirl met en œuvre le plan qui pourrait permettre de sauver la ville : répandre un message d'espoir via la télévision afin que tous les citoyens puissent retrouver leur libre-arbitre.

Quand une nouvelle menace fait son apparition à National City, Kara/Supergirl fait équipe avec son cousin, Clark Kent/Superman, pour la contrer. Cette première est enthousiaste à l'idée de recevoir un membre de sa famille, ce qui conduit Alex à se sentir un peu mise à l'écart. Parallèlement, Hank et Supergirl sont surpris par le contenu de la capsule qui s'est écrasée sur Terre.

CADMUS attaque National City en utilisant un vilain alimenté par de la kryptonite qui finit par sérieusement blesser Supergirl. Superman accuse Hank car la kryptonite a été volée au DEO. Pendant ce temps, le premier jour de Kara à son nouveau poste ne se déroule pas comme prévu après sa rencontre avec son nouveau patron, Snapper Carr.

La Présidente est victime d’une attaque alors que la question brûlante extraterrestres vs. droits des humains échauffe les esprits à National City. Supergirl et le DEO sont assignés à la protection de la Présidente et doivent trouver les responsables. Alex fait équipe avec l’Inspectrice Maggie Sawyer pour enquêter sur l’affaire tandis que Kara cherche un Mon-El récemment échappé, qui pourrait bien être l’extraterrestre derrière l’attaque.

Kara et Alex enquêtent sur le meurtre d’un extraterrestre non enregistré ; et la piste les mène à un club de combat dirigé par Roulette, le maître du jeu qui commande à des extraterrestres de lutter jusqu’à la mort pour divertir de riches humains. Tout en essayant d’arrêter les combats, Supergirl et Martian Manhunter se retrouvent face à un adversaire surprenant. Pendant ce temps, Hank est ravi d’avoir trouvé un autre martien et essaye de connaître mieux M’Gann. Supergirl prend Mon-El sous son aile et commence à l’entraîner.

Supergirl doit battre un nouveau gang impitoyable armé d’une dangereuse technologie extraterrestre. Quand Cadmus envoie une vidéo au DEO, l’équipe réalise que c’est l’organisation qui a recruté les criminels pour une mission secrète. Pendant ce temps, Kara décroche un stage pour Mon-El à CatCo, James prend une décision importante et Lena invite Kara à assister à sa collecte de fonds.

The Guardian prête main-forte à Supergirl quand un parasite extraterrestre draine le pouvoir de cette dernière. Mon-El envisage une nouvelle carrière peu souhaitable, ce qui l’amène à reconsidérer ses motivations. Alex se débat concernant sa nouvelle situation.

Alors que Guardian essaie de laver son nom après avoir été accusé d'un meurtre commis par un autre vigilante, Supergirl se lance dans une mission solo pour sauver Mon-El qui a été capturé par CADMUS. En combattant pour libérer Mon-El, Supergirl se trouve face à face avec Cyborg Superman.

Eliza Danvers vient en ville pour fêter Thanksgiving avec ses filles. Alex décide que c’est le moment de lui faire son coming-out. Kara est choquée lorsqu’Eliza lui dit que Mon-El a des sentiments pour elle. Winn et James veulent lui dire la vérité à propos de Guardian. Pendant ce temps, CADMUS lance un virus qui tue tous les aliens aux alentours mais Kara trouve un allié inattendu en la personne de Lena Luthor. L’épique crossover débute alors lorsque Barry et Cisco viennent chercher Kara pour les aider à faire face à une invasion d’aliens sur leur Terre.

Kara est émue par l’histoire d’une femme disparue nommée Izzy et décide d’enquêter en dépit des ordres de Snapper Carr. Kara emmène Mon-El avec elle au dernier endroit où elle a été vue et le duo se retrouve aspiré par un portail menant vers une autre planète, Slaver’s Moon, où les opprimés sont vendus comme esclaves. Le chef de ce trafic n’est autre que Roulette. Pour ne rien arranger, Slaver’s Moon a un soleil rouge, ce qui signifie que Kara et Mon-El sont privés de leurs pouvoirs et bloqués sur la planète, sans espoir de retour. Pendant ce temps, sur Terre, Alex se reproche la disparition de Kara, craignant de s’être trop concentrée sur sa nouvelle relation avec Maggie, négligeant ainsi la surveillance de sa sœur.

Après ce qui ressemble à une évasion de prison, Supergirl a l’intention de capturer Livewire. Après avoir formé Mon-El, Supergirl l’emmène avec elle quand elle voit Livewire attaquer le NCPD, mais les choses tournent mal quand Mon-El place la sécurité de Supergirl avant celle des citoyens de National City. Pendant ce temps, James décide d’être franc avec Kara tandis que M’Gann est victime d’une attaque psychique et tombe dans le coma.

Armek, un Martien Blanc, débarque à National City avec l’intention d’emmener M’gann sur Mars, pour qu’elle fasse face à son châtiment en tant que traître. Hank et Supergirl déterminent que le meilleur moyen de garder M’gann en sécurité est de l’emmener au DEO. Cependant, quand il est révélé qu’Armek a changé de forme, qu’il s’est transformé en M’gann et qu’il est maintenant en liberté dans le bâtiment, l’équipe réalise qu’il pourrait être déguisé en n’importe qui.

Quand Metallo s’évade et libère Lillian Luthor, la police accuse Lena et l’arrête. Malgré des preuves accablantes, Kara refuse de croire son amie coupable et se bat pour laver son nom. Des flashbacks révèlent comment Lena est devenue une Luthor. Pendant ce temps, Alex et Maggie célèbrent leur première Saint-Valentin ensemble.

Quand Mr Mxyzptlk, un lutin magique, débarque sur Terre et déclare son amour à Kara, cette dernière essaie de le repousser en douceur, le jugeant inoffensif. Cependant, il décide qu’il s’agit d’un défi et commence à ravager National City. Mon-El a déjà vu des êtres comme Mr Mxyzptlk sur Daxem et il sait combien ils peuvent être dangereux. Avec Kara, il discute de la façon de se débarrasser de Mr Mxyzptlk, tout en renforçant leur relation. Pendant ce temps, Alex et Maggie célèbrent leur première Saint-Valentin ensemble.

Lorsque Jeremiah Denvers est sauvé de l'organisation Cadmus, Alex et Kara espèrent pouvoir rattraper le temps perdu avec leur père et organisent un dîner. Mon-El est soupçonneux et essaye d'en savoir plus sur cette libération soudaine...

Tandis qu'Alex est à la recherche de Jeremiah, Kara enquête sur la disparition d'aliens. Les 2 soeurs sont contraintes d'enfreindre les règles pour déjouer un nouveau plan de Cadmus. Afin de convaincre Snapper de rédiger un article sur l'organisation, Kara accepte d'organiser une rencontre entre le rédacteur en chef et Supergirl...

Les parents de Mon-El arrivent sur Terre pour récupérer leur fils et prince de Daxam. La petite amie de Winn le met en porte-à-faux par rapport à la loi.

Supergirl est attaquée de tous les côtés et les aliens s'en prennent à National City pour la capturer. Alex et Maggie tombent sur Emily, l'ex-petit amie de Maggie, en ville pour la semaine. La Présidente des Etats-Unis donne des instructions spéciales à Hank...

L'ancien petit ami de Lena est de passage à National City pour révéler les progrès faits en nanotechnologie, potentiellement capables d'ératiquer toutes les maladies. Lena demande à Kara d'assister à la conférence de Jack. Son instinct de journaliste refait surface et la jeune fille en profite pour interroger le scientifique sur sa découverte...

Alex a été kidnappée. Le ravisseur demande la libération d'un criminel notoire. Maggie et Supergirl décident de mettre leurs dissensions de côté pour tenter de la retrouver et la sauver de ses agresseurs. Rhea fait une proposition intéressante à Lena...

Un nouvel alien se manifeste à National City : Supergirl et le DEO découvrent qu'il s'agit d'un Phorian, une race pacifiste avec des pouvoirs de télékinésie. Guardian se met à sa recherche, mais tout ce qu'il trouve, c'est un jeune garçon effrayé. Pendant ce temps, Rhea échaffaude ses plans...

Supergirl s'interroge pour savoir si oui ou non elle doit obéir aux dernières directives de la présidente au sujet des derniers agissements de Rhea...

Supergirl affronte Rhea afin de sauver National City. Pendant ce temps, Superman est de retour et Cat donne des conseils avisés à Supergirl...

Alors que National City subit toute une série de vols d'équipements militaires par le criminel Robert DuBois, surnommé Bloodsport, Kara change de vie.

Kara veut redoubler d'efforts en tant que Supergirl mais accepte de moins en moins son identité de Kara Danvers, devenue futile à ses yeux.

J'onn doit retourner sur Mars aider M'gann et la résistance contre les Martiens blancs, sur le point de trouver une arme dévastatrice dont l’emplacement est connu seul de Myr'nn, le père de J'onn.

Kara découvre l’existence d'un culte à Supergirl au nom de Rao, fondé et dirigé par Thomas Coville, l'un des passagers du vol 237. Les membres de la secte ont tous été sauvés par Supergirl et certains sont prêts à se mettre en danger pour les rejoindre, d'autres ont des vues sur Ruby, la fille de Samantha.

Plusieurs enfants de National City tombent malades. Quand il apparait qu'ils souffrent d'empoisonnement au plomb, Morgan Edge blâme Lena Luthor et la Mother box qui a répandu du plomb dans l’atmosphère contre les Daxamites. Alors que Edge joue sur la haine populaire contre la milliardaire, Kara et Sam décident d'enquêter et de tenter de l'innocenter. Alex et Maggie savent que leur relation est vouée à se détruire à cause du désir d'enfant d'Alex mais la rupture est difficile pour les deux femmes.

Kara et Alex rentrent à Midvale dans la maison familiale pour faire une petite pause. Là-bas, Kara se souvient d’un douloureux souvenir, la mort d’un ami d’enfance, et comment cette expérience traumatisante a rapproché les sœurs Danvers.

Un vaisseau spatial est retrouvé échoué au fond de la baie de National City. Quand le DEO le récupère et l’explore, Kara découvre à bord Mon-El, en vie, résistant au plomb de l’atmosphère terrienne mais changé et avec beaucoup de secrets. J'onn essaie de présenter le monde à son père venu de Mars. Sam s'interroge sur sa nature et ses pouvoirs naissants, aussi commence-t-elle un voyage vers ses origines.

Le mariage de Barry Allen et Iris West approche sur Terre-1 et tous leurs amis ont répondu à l’invitation. Kara et Alex décident de noyer leur chagrin dans leurs réjouissances et quittent Terre-38 pour la cérémonie. Mais sur une autre Terre, les doubles des héros devenus défenseurs d'un régime totalitaire se préparent à les envahir.

Alors que Kara veut faire la paix avec elle-même à l'approche de Noël, malgré Mon-El et Imra, elle doit découvrir qui se cache derrière le mystérieux symbole kryptonien qui apparait sur les bâtiments de National City. Lena Luthor y voit une nouvelle manigance de Morgan Edge, mais le DEO et Jimmy Olsen n'y croient pas.

Supergirl est dans le coma après son affrontement brutal contre Reign, qui a commencé à semer la terreur à travers National City. Les forces du DEO sont impuissantes et les héros venus du futur hésitent à intervenir, de peur de mettre en danger leur propre mission. Tout repose sur Brainiac-5 et sa technologie qui lui permet de communiquer avec l’inconscient de Kara.

Kara doit se rendre sur Fort Rozz pour retrouver une prêtresse kryptonienne qui serait responsable de la création de Reign. Mais l'ancienne prison est proche d'une étoile bleue, où aucun homme ne peut se rendre. Kara part donc avec Imra, mais aussi deux de ses ennemies, Livewire et Psi. Sam confie la garde de Ruby à Alex pour une journée.

Kara est préoccupée par l'arrivée possible de deux autres Worldkillers. Cependant, des soucis sont plus pressants : Morgan Edge revient menacer Lena Luthor et l’accuse d'avoir tenté de la tuer. Quand Lena manque de mourir à son tour, Kara et James cherchent à démêler l'histoire.

Le DEO veut arrêter Julia Freeman avant qu'elle ne devienne une nouvelle Worldkiller, mais la double personnalité de Pureté apparait déjà. Supergirl pense ainsi que le moyen d'arrêter les Worldkiller passe par leurs côtés humains. J'onn remarque des tensions entre Mon-El et Imra alors que le couple doit réparer le vaisseau de la Légion.

Winn apprend la mort de son père en prison, et voit le retour de sa mère qui l'a abandonné enfant en lui révélant que sa vie est toujours menacée. Alex découvre la vie de J'onn avec son père, mais voit aussi les premiers signes de vieillesse de M'yrnn.

Supergirl doit s'entrainer afin de faire face à la nouvelle menace que représente Reign pour National City et ses habitants. C'est ainsi que Mon-El l'entraine à une nouvelle tactique venue du futur que celui-ci lui apprend.

Une infection atteint plusieurs personnes à la mairie de National City et Imra y voit les signes annonciateurs de la venue de Pestilence, la troisième Worldkiller qui décimera la planète à l'avenir.

Les trois Worldkillers sont éveillées et réunies. Alors qu'elles entament un rituel pour cacher le soleil jaune, le DEO force Lena Luthor à révéler tout ce qu'elle sait de Reign et de la source de ses pouvoirs.

Avec la mort de Pestilence et Pureté, la Légion envisage de repartir au XXXIe siècle. Mais Reign est toujours là, avec les pouvoirs des deux autres Worldkillers, et vise Ruby pour se libérer de sa part d'humanité.

Tanya, une ancienne membre de la secte de Coville vient à Kara et Jimmy Olsen avec le livre des préceptes de Rao. Avec Mon-El, Kara va tenter de retrouver la secte. En protégeant Tanya, Jimmy est démasqué dans son costume de Guardian.

Kara et Mon-El sont partis pour le satellite avec la pierre qui pourrait libérer Sam de Reign et y découvrent la cité d'Argo, une ville kryptonienne où vivent une poignée de survivants de la planète détruite.

Avec la pierre d'Harun-El, Supergirl et Mon-El parviennent à libérer Sam Arias de l’emprise de Reign. Maintenant que la menace est écartée, Kara envisage de repartir quelque temps pour Argo, laissant le DEO reprendre sa mission de protection sans elle.

Les trois sorcières créatrices de Reign ont fui Argo pour la Terre et commencent la résurrection de la Worldkiller. Kara, Mon-El et Alura tentent de les contenir tout en cherchant un moyen de rejoindre la Terre à temps. J'onn suit Myr'nn dans ses derniers adieux.

Myr'nn se sacrifie pour contenir la transformation de la Terre en nouvelle Krypton et Reign est piégée au cœur de la planète. Supergirl, Mon-El, J'onn et Alura doivent dès lors retrouver les sorcières pour mettre fin définitivement à leur rituel alors que l'esprit de Sam se bat pour survivre.

Supergirl est appelée à agir lorsque les vestiges de l’organisation terroriste anti-extraterrestre Cadmus tentent d'assassiner des dirigeants pro-extraterrestres. Mais leur plan s'avère plus sinistre qu'elle ne le pensait.

Quand une révélation choquante amène le chaos à National City, Supergirl cherche à capturer Mercy Graves.

Ben Lockwood n'a pas toujours détesté les extraterrestres. Professeur aux méthodes douces, il est devenu Agent Liberty à la suite d’une série d'événements ainsi que de l'aide de son père anti-extraterrestres.

Alex demande à Lena et Brainiac de faire équipe pour épauler Supergirl. Pendant ce temps, J'onn découvre de nouvelles façons d'aider ses amis extraterrestres après avoir rencontré Manchester Black.

Alors que le colonel Haley prend une décision surprenante à propos de Supergirl, Kara écrit une série d'articles qui met en danger les extraterrestres de National City.

Alors que tout le monde est réuni pour Thanksgiving, Kara est déçue du débat télévisé avec Ben Lockwood concernant le mouvement anti-extraterrestre qui s’est emparé de National City. Pendant ce temps, James et Lena discutent de la meilleure façon de traiter les Enfants de la Liberté.

James s'implique davantage avec les Enfants de la Liberté dans le but de rencontrer l'Agent Liberté. Pendant ce temps, Supergirl et Manchester Black suivent une piste qui pourrait mener à l'Agent Liberté, mais les choses se compliquent. Lena, quant à elle, commence sa première série d'épreuves.

Nia a un rêve puissant concernant l'Agent Liberté, mais elle refuse d'y voir une prémonition et le laisse de côté. Tandis qu’elle remarque que Nia est préoccupée, Kara demande l'aide de Brainy pour la convaincre d'accepter son destin. Pendant ce temps, Manchester Black rend visite à Ben Lockwood et le menace.

Le Dr John Deegan se voit confier une deuxième de réécrire la réalité à sa guise grâce au précieux Livre du Destin. Cette fois, Oliver et Barry n'ont plus de pouvoirs. Assimilés à des criminels, ils vont devoir faire face à un redoutable Superman. Quelles ressources utiliseront-ils pour se sortir d'affaire ? D'autant que Kara est en mauvaise posture...3ème et dernière partie du crossover avec Flash et Arrow.

Le colonel Haley est en colère après que Supergirl a répondu à un appel de détresse qui s'est révélé être une attaque extraterrestre meurtrière. Elle décide alors de recentrer son énergie sur la découverte de la véritable identité de Supergirl. Pendant ce temps, Brainiac-5 tente de persuader Nia d’accepter ses super-pouvoirs mais celle-ci interprète mal ses motivations.

Kara accompagne Nia, de retour dans sa ville natale pour l'événement annuel le "Harvest Festival", qui célèbre les récoltes de l'année. La mère de Nia encourage sa fille à embrasser son destin. Au même moment, Alex doit faire face à une drogue qui se répand dans les rues. Celle-ci confère à ses consommateurs des super-pouvoirs temporaires qui les rendent très violents.

J'onn reçoit ses premiers clients en tant que détective privé. Afin d'oublier un peu ce qui se passe au DEO, Kara décide de s'associer à J'onn pour sa dernière mission. Malheureusement, elle se retrouve sur l'enquête menée par Alex sur Menagerie. Pendant ce temps, Lena partage des informations avec James mais ce dernier n'a pas la réaction à laquelle elle s'attendait. Nia invite Brainy pour la Saint-Valentin.

Manchester Black sort de prison avec l'aide de sa nouvelle équipe, l'Elite, qui est déterminée à punir les forces anti-extraterrestres. Kara tente d'appréhender Manchester Black et son groupe afin qu'ils puissent collaborer ensemble face au nouveau plan de Ben Lockwood.

Entre Ben Lockwood qui souhaite accroître le mouvement anti-extraterrestre et le désir de l’Élite de s'en prendre à Ben ainsi qu'à ses sbires, Supergirl s’inquiète pour la sécurité du peuple américain. Quand Lockwood organise un rassemblement, les aliens décident de manifester pacifiquement. Brainiac et J'onn rejoint la marche extraterrestre tandis que Supergirl et Dreamer patrouillent afin de protéger les foules. Quand les problèmes se multiplient, Supergirl se trouve obligée de prendre position.

Secrètement libéré de prison, Lex Luthor rend visite à sa soeur, Lena, afin de lui demander son aide pour trouver un traitement qu'il lui convienne. Avisée, Lena se méfie des motivations de son frère mais une situation dangereuse pourrait lui faire changer d'avis... Pendant ce temps, Supergirl et J'onn affrontent Manchester Black.

Après le retour de Lex Luthor, retour sur ses machinations et ses plans secrets depuis deux ans. Comment ses actions ont affecté Supergirl et Lena ?

Supergirl doit faire face aux conséquences des plans machiavéliques de Lex Luthor. Choquée par ce qu'il a créé, Supergirl doit relever son plus grand défi à ce jour.

Kara et Lena se rendent sur l’île de Stryker afin de dénicher des indices sur la façon de vaincre Lex. À la prison, Kara se lie d'amitié avec un prisonnier, Steve, qui pourrait avoir une idée sur les plans de Lex. De son côté, Lena étudie les nombreuses énigmes laissées par Luthor dans l'espoir de découvrir où il se trouve. Sur l'île, une émeute éclate et Kara doit trouver un moyen d'y mettre un terme sans révéler son identité secrète. Pendant ce temps, Kelly encourage James à parler à quelqu'un de son trouble de stress post-traumatique. Alex affronte Ben Lockwood qui souhaite s'en prendre à Supergirl.

Kara travaille avec acharnement comme journaliste afin de clarifier le personnage de Supergirl. Dreamer prend le relais en tant que protectrice de la ville. Elle se confronte à Ben Lockwood. James prend des mesures drastiques pour soulager les symptômes de son trouble de stress post-traumatique.

Kara et Lena se rendent à Kaznia afin de traquer Lex. Cependant, Eve Tessmacher tend un piège qui pourrait mettre en péril la couverture de Kara. Pendant ce temps, Alex reçoit un appel très attendu. James utilise ses pouvoirs et Ben Lockwood prend une position dangereuse au sein de la DEO.

Kara se retrouve face à Red Daughter. Les deux se lancent dans une bataille épique. Déterminée à trouver un moyen d'extraire Harun-El, Lena se tourne vers une aide improbable : Lillian Luthor. Pendant ce temps, Alex se rend compte qu’il lui manque une partie de sa mémoire. De leur côté, Brainy, Nia et J’onn ont décidé de retrouver les extraterrestres enlevés par Lex Luthor.

Lex Luthor se rend à Washington, D.C. et convoque Lena et Lillian Luthor à la Maison-Blanche. Supergirl se rend compte qu'elle a peut-être dernière une chance d'arrêter Lex. Elle se tourne vers la presse afin de l'aider.