Como no podía ser de otra manera, la historia de Supergirl da comienzo en Krypton. De forma breve y concisa se nos cuenta (voz en off de Kara incluida) el origen de la protagonista, de cómo sus padres la enviaron a la Tierra detrás de su primo pequeño Kal-El para que lo cuidara, pero la onda expansiva de la explosión de Krypton desvió la nave de Kara hacia la zona fantasma, donde permanecería durante 24 años en hibernación.

Cuando los intentos de Kara para ayudar a National City no salen según lo planeado, debe poner a un lado las dudas que ella – y los medios de la ciudad – tiene sobre sus habilidades para poder capturar a un fugitivo de la prisión kryptoniana, Fort Rozz. Además, Cat presiona a James para usar su conexión con Superman para conseguir una entrevista con Supergirl.

Los poderes de Supergirl se ponen a prueba cuando Reactron, uno de los enemigos más formidables de Superman, llega a National City y marca a la joven heroína como su objetivo. Además, Cat planea celebrar una exposición de Supergirl.

Las dos identidades de Kara se acercan cuando Supergirl debe proteger National City de una serie de atentados con bomba y Kara debe cuidar al hijo de Cat, Carter. Además, James se encuentra en un conflicto cuando su ex-novia Lucy busca reencauzar su relación.

El estrés personal y profesional se queda con lo mejor de Kara cuando ella va demasiado lejos durante un ejercicio de entrenamiento contra Tornado Rojo, un cyborg militar encargado por el padre de Lucy Lane, el General Sam Lane. Además, el duro exterior de Cat se ve sacudido por una visita de su prejuiciosa madre, Katherine, y Alex cuenta con la ayuda de Winn para investigar la misteriosa muerte de su padre.

Kara y sus amigos deberán confiar en su fortaleza y coraje interior cuando un terremoto sacuda National City. Además, la desconfianza de Alex en Hank alcanza un punto de inflexión cuando el terremoto los atrapa en el DEO junto a Jemm, un poderoso extraterrestre fugitivo.

Kara va mano a mano contra Astra cuando su tía pone en entredicho las creencias de Kara sobre su madre. Además, a Cat la amenazan con apartarla de su cargo como CEO de CatCo después de que un hacker saque a la luz e-mails privados y perjudiciales.

Con Astra en cautividad en el DEO, su marido, Non, captura a Hank, llevando a un tenso enfrentamiento entre ambos bandos. Además, Kara continúa negando las afirmaciones de Cat sobre que ella es Supergirl.

Kara hace lo mejor que puede para apoyar a Winn cuando su padre, el supervillano Toyman, escapa de prisión y busca a su hijo por razones desconocidas. Además, Cat ofrece a Lucy [Lane] un trabajo en CatCo y Alex le pide a Hank que use sus poderes para ayudar a descubrir los planes de Maxwell Lord.

Kara debe ayudar a Hank a enfrentarse a su doloroso pasado cuando un Marciano Blanco, un miembro de la raza extraterrestre que eliminó a su gente, secuestra a la senadora Miranda Crane, una política anti-alienígena. Además, el hijo de Cat, Adam, llega a National City.

Kara se enfrenta a su reflejo cuando Bizarro, una versión retorcida de Supergirl, se prepara para destruirla. Además, Kara se acerca mucho más al hijo de Cat, Adam.

Los amigos de Kara deben encontrar una forma de salvarla cuando un parásito extraterrestre se apodera de ella y la atrapa en un mundo de ensueño en el que su familia está viva y su planeta natal nunca fue destruido. Además, Alex, Hank y el DEO deben resistir un ataque kryptoniano mientras Kara está fuera de servicio.

Supergirl pelea con el letal Master Jailer, que está dando caza y ejecutando a los prisioneros de Fort Rozz. Además, Cat contrata una segunda asistente, Siobhan Smythe, que inmediatamente intenta pasar por encima de Kara, y Kara y James no se ponen de acuerdo con los métodos del DEO.

Kara viaja a la Fortaleza de la Soledad de Superman con la esperanza de descubrir cómo derrotar a Indigo, un peligroso ser que puede transportarse a través de Internet y que tiene una conexión con el pasado de Kara. Además, la relación de James con Lucy llega a un cruce de caminos.

Kara se vuelve contra sus amigos y los ciudadanos de National City después de que la exposición a la kryptonita roja le haga ser malvada y peligrosa. Además, Cat aparece en The Talk para hablar sobre Supergirl.

J’onn J’onzz revela los detalles de cómo conoció al padre de Kara y Alex, el Dr. Jeremiah Danvers, y asumió la identidad de Hank Henshaw. Además, Kara se plantea sobre confiar en alguien más con su secreto y Siobhan conspira contra Kara.

Kara consigue un nuevo aliado cuando el veloz superhéroe Flash aparece de repente de un universo alternativo y ayuda a Kara a luchar contra Siobhan, alias Silver Banshee, y Tirachinas, a cambio de su ayuda para encontrar una forma de volver a casa.

Kara debe encontrar una forma de liberar a sus amigos cuando Non e Indigo usan el control mental para convertir a los ciudadanos de National City en su propio ejército.

Supergirl es obligada a pelear contra un enemigo inesperado y debe arriesgarlo todo, incluida su vida, para evitar que Non e Índigo destruyan a cada persona del planeta.