Auf der Suche nach Mary Jane gerät die Spinne in einen unerbittlichen Kampf: Dr. Strange und Wong, die auf der Seite des Guten kämpfen, versuchen Spiderman bei der Befreiung Mary Janes zu helfen. Dormamu, das Böse an sich, braucht Mary allerdings, um in die irdische Dimension eintauchen zu können.

Auf der Jagd nach Doktor Octopus zerstört die Spinne ungewollt eine wichtige medizinische Einrichtung. Die ganze Stadt ist in Aufruhr. Dies gibt der Spinne den Rest. Sie hat keine Lust mehr auf das Spinnendasein. Madame Wab tröstet sie jedoch und weissagt ihr, dass eine große Mission auf sie wartet.

Doktor Octopus macht mit einer Maschine Spider-Man gefügig. Gemeinsam begehen sie einen großen Raubüberfall. Doch Doktor Octopus hat nicht mit der kleinen Taina gerechnet. Sie begibt sich mit der Taxifahrerin Mousy auf die Suche nach der Spinne, um ihr zu helfen.

Bei einem Experiment bei Oscorp Industries entweicht ein gefährliches Gas. Norman Osbourne mutiert dadurch zum grünen Gnom und sinnt auf Rache. Er will Vergeltung für all jene, die sich vor dem missglückten Experiment gegen ihn gestellt haben. Aber der Gnom hat die Rechnung ohne die Spinne gemacht.

Der junge Robert wird fälschlicherweise verdächtigt, einen Banküberfall verübt zu haben. Dieser Verdacht nagt so sehr an ihm, dass er tatsächlich beschließt, Verbrecher zu werden. Als er zu diesem Zweck einer Räuberbande ihre Einbrecherausrüstung stiehlt, werden die echten Verbrecher brutal. Zum Glück taucht Spider-Man auf.

Spider-Man alias Peter Parker steht zu Unrecht vor Gericht. Als Anwalt steht ihm der berühmte Strafverteidiger Matt Murdock zur Seite. Peter weiß nicht, dass Matt Murdock ebenfalls ein Superheld, der Daredevil, ist. Dieser ist immer bestrebt, Gerechtigkeit herzustellen.

Der Kingpin und Doktor Landon haben aus Alister Smythe einen vermeintlich willenlosen Kampfroboter gemacht. Doch anstatt die Spinne zu vernichten, sinnt Alister auf Rache gegen Norman Osbourne. Spider-Man hat zu der Zeit andere Probleme. Er erfährt, dass Mary Jane und Harry sich verlobt haben.

Tombstone ist wieder in der Stadt. Alicia Silvermane hat ihn beauftragt, zu verhindern, dass der ‚Daily Bugle‘ eine Reportage über ihr Verbrecherimperium druckt. Da Tombstone früher ein enger Freund des Chefredakteurs war, glaubt er, leichtes Spiel zu haben.

Um sich an der Spinne zu rächen, holt Dormannu den Symbionten Venom auf die Erde zurück. Gemeinsam mit Brock verbindet er sich wieder zu einer fast unschlagbaren Kampfmaschine. Bald merkt Dormannu, dass Venom Spider-Man nicht gewachsen ist. Er schickt einen zweiten Symbionten. Gemeinsam mit Venom sollen die beiden die Spinne vernichten.

Mordo möchte mit Hilfe von Venom und Carnage den Dormannu aus einer anderen Welt herüberholen. Doch da gibt es einen Widersacher: Ironman verbündet sich mit Spiderman, um diesem Unternehmen einen Riegel vorzuschieben.

Der Wissenschaftler Dr. Ohn arbeitet bei Kingpin. Als er merkt, dass dieser ihn nur ausbeutet, will er mit seiner Kollegin Sylvia ein eigenes Labor aufbauen. Um Kapital für dieses Vorhaben zu beschaffen, raubt er mit seinen Schwarzen Löchern Banken und Geschäfte aus. Aber Spiderman kommt ihm in die Quere.

Gnom hat eine Maschine, mit der er sich an jeden beliebigen Ort beamen kann. Er möchte sie nützen, um die nationalen Goldreserven zu plündern. Dazu benötigt er jedoch die Hilfe von Kingpin. Dieser wiederum ist sehr interessiert an der wahren Identität des Gnom.

Osborne, der Grüne Gnom, kommt hinter die wahre Identität der Spinne. Auf einer Party will er anscheinend das Doppelleben von Peter Parker aufdecken. Dieser entkommt knapp und kann sich auch einer Entführung durch den Grünen Gnom erwehren. Doch der Gnom hat bereits ein neues Opfer: Mary Jane.