New York, 1900: Am Knickerbocker Hospital praktiziert die Elite der Medizinwelt. Doch in Zeiten vor Antibiotika kann von moderner Medizin keine Rede sein. Die primitive Behandlung der Patienten ist schmerzhaft, blutig und gleicht einem frustrierend unvorhersehbaren Kampf um Leben und Tod. Ein unglaublicher Druck, den der Chirurg Dr. John Thackery nur durch großzügigen Opium- und Kokaingebrauch erträgt – während sein Kollege Dr. Christenson zu einer noch drastischeren Maßnahme greift.

Gegen den Widerstand von Chefarzt Dr. Thackery hat es Algernon Edwards als erster afroamerikanischer Arzt ans renommierte Knickerbocker Hospital geschafft. Trotzdem muss er in einer kakerlakenverseuchten Massenunterkunft für Schwarze hausen. Die Leitung des Krankenhauses um Cornelia Robertson kämpft indes mit Finanzproblemen, vor allem nach den jüngsten Investitionen in elektrisches Licht und Geräte. Ausgerechnet die teuren neuen Apparate führen im OP-Saal zu einer tödlichen Katastrophe.

Chirurg Dr. John Thackery bekommt überraschenden Besuch von einer ehemaligen Geliebten. Doch Abigail ist kaum wiederzuerkennen: Ihr Gesicht zeigt unübersehbare Symptome einer Syphilis, die Thackery nun behandeln soll. Krankenhausverwalter Herman Barrow plagt indes ein ganz spezieller Ressourcenmangel: Die für Thackerys Forschung benötigten Leichen werden knapp – und die halblegalen Methoden, zu denen Barrow in der Not greift, bringen ihn immer mehr in Bedrängnis.

Trotz seiner überlegenen Fähigkeiten wird der afroamerikanische Assistenzarzt Algernon Edwards weiterhin offen von seinen Kollegen diskriminiert. Als ihn Chefchirurg Dr. John Thackery bei einer Operation zum untätigen Berater degradiert, eskaliert mitten im Eingriff die Situation. Der raubeinige Sanitäter Tom Cleary kommt einem geheimen Nebenerwerb von Schwester Harriet auf die Spur und versucht sie zu erpressen – bis ihn der grausame Tod einer jungen Patientin zum Sinneswandel bewegt.

Im Keller des Knickerbocker Hospitals hat der schwarze Arzt Algernon Edwards geheime Behandlungsräume eingerichtet. Hier kümmert er sich nachts um Patienten, die wegen ihrer Hautfarbe im The Knick nicht willkommen sind. Tagsüber wird Algernon im offiziellen OP-Saal wortwörtlich zur Zielscheibe rassistischer Weißer. In den New Yorker Slums registriert Gesundheitsinspektor Speight indes immer mehr Fälle von Typhus. Eine Epidemie scheint unvermeidbar.

Nachts zitiert Chefchirurg Dr. Thackery Assistenzarzt Bertie ins Knickerbocker Hospital. Nach Experimenten unter Drogen glaubt Thackery eine Lösung für das Kaiserschnitt-Problem gefunden zu haben, das seinen Mentor einst in den Selbstmord trieb. Assistent Everett Gallinger wacht am Krankenbett seines Meningitis-kranken Babys. Das lebensbedrohliche Virus hat er selbst von einem Patienten an seine Tochter übertragen.

Als ein Polizist auf offener Straße von einem Afro-Amerikaner erstochen wird, kocht der Hass zwischen weißen und schwarzen New Yorkern hoch. Auch vor dem Knickerbocker Hospital machen die rassistischen Spannungen keinen Halt – und zwingen Chefchirurg Dr. Thackery und seinen afro-amerikanischen Kollegen Algernon Edwards zum Handeln.

Dr. Thackery blickt sorgenvoll dem nächsten Chirurgenkongress entgegen: Er befürchtet, dass ihm der jüdische Arzt Levi Zinberg dort die Show stiehlt. Zu allem Überfluss hat Thackery auch noch mit mangelndem Kokainnachschub zu kämpfen. Thackerys Assistent Bertie und Schwester Lucy kommen sich weiter näher – doch Berties Vater drängt seinen Sohn immer vehementer dazu, das Knickerbocker zu verlassen.

Spätnachts ereignet sich in einer New Yorker Apotheke ein Verbrechen, das die Reputation des Knickerbocker Hospital gefährdet – und die Verwaltung um Cornelia Robertson zu illegalem Handeln zwingt. Für Chefchirurg Thackery wird der Kokainentzug immer unerträglicher. Schwester Lucy greift zu extremen Mitteln, um ihm die Droge zu besorgen.

Dr. Thackery weigert sich, mit seinem Konkurrenten Dr. Zinberg in der Forschung zur Bluttransfusion zu kooperieren – und arbeitet zunehmend paranoid unermüdlich auf eigene Faust weiter. Die Leitung des Knick muss indes angesichts der bisher größten Krise des Krankenhauses eine schwere Entscheidung treffen.

New York, um 1900: Trotz seiner hervorragenden Chirurgen steckt das renommierte New Yorker Knickerbocker Hospital in finanzieller Not. Als auch noch Star-Chirurg John Thackery wegen seiner Drogensucht längere Zeit ausfällt, sieht sich das Management gezwungen, die Klinik in einen besseren Bezirk zu verlegen. Der talentierte schwarze Chirurg Algernon Edwards versucht indes, in Thackerys Fußstapfen zu treten.

Chirurg Thackery will trotz seines Drogenentzugs wieder in den OP-Saal – doch der Krankenhausvorstand ist alles andere als begeistert. Cornelia beauftragt Cleary mit einem schmutzigen Job. Und Lucy bekommt überraschenden Besuch von zuhause.

John Thackery will eine gewagte Hypothese beweisen und braucht dafür die Unterstützung seines Rivalen Algernon Edwards. Krankenschwester Lucy weist die Avancen eines neuen Verehrers zurück. Cornelia ist zunehmend vom mangelnden Einfühlungsvermögen ihres Mannes Philip frustriert.

Thackery will seine neue Syphilis-Behandlung an Abby testen. Cleary kratzt sein Geld zusammen, um Harriet rechtzeitig einen guten Anwalt zu besorgen, doch der Tag der Verhandlung rückt immer näher. Unterdessen verliert Krankenhausverwalter Barrow einen wichtigen Geldgeber.

Nach einer Explosion in der New Yorker U-Bahn muss das Knick eine Flut an verletzten Patienten aufnehmen, an denen das finanziell angeschlagene Krankenhaus jedoch kaum etwas verdient. Dr. Thackery findet eine Versuchsperson, um seine Theorien über Drogensucht zu testen. Cornelia stößt indes auf neue Hinweise im mysteriösen Todesfall des Gesundheitsinspektors Speight.

Dr. Thackery ist von den Möglichkeiten einer neuen Behandlungsmethode fasziniert: Hypnose. Bertie will die hoch riskante Behandlung seiner todkranken Mutter selbst in die Hand nehmen – und bittet seinen Kollegen Algernon um Hilfe. Gallinger diniert derweil mit einem ungebetenen Gast.

Dr. Thackery bereitet sich auf eine gewagte OP vor: die Trennung siamesischer Zwillinge. Cornelia erhält ein Überraschungsgeschenk von ihrem Schwiegervater und trifft auf einem Benefizball zugunsten des neuen Knick alte Bekannte wieder. Algernon bekommt die lang ersehnte Chance, im Operationssaal sein ganzes Können zu beweisen.

Dr. Gallingers Frau Eleanor fühlt sich bereit, wieder ein Kind zu bekommen. Währenddessen wird ihr ehemaliger Arzt tot aufgefunden. Brockhurst dringt bewaffnet ins Knick ein, um die siamesischen Zwillinge aus der Obhut von Dr. Thackery zurückzuholen. Barrow macht vor seiner Frau endlich reinen Tisch. Und Cornelia hegt einen schrecklichen Verdacht gegen ihren Vater. – Steven Soderberghs emmyprämierte Krankenhausserie mit Clive Owen als drogensüchtigem Meisterchirurg.

Dr. Thackery hat einen brutalen Schicksalsschlag zu verkraften – und fällt in alte Gewohnheiten zurück. Schwester Lucy legt vor ihrem sterbenden Vater eine letzte schockierende Beichte ab. Tom und Harriet bringen ihre neue Geschäftsidee an den Mann. Dr. Gallinger erfährt, wer wirklich für den Tod von Dr. Cotton verantwortlich ist.

Henry und Cornelia müssen ihren verunglückten Vater zu Grabe tragen. Währenddessen erhärtet sich der Verdacht, dass Brandstiftung für dessen Tod verantwortlich war. Tom versucht indes alles, um Harriet für sich zu gewinnen. Und Thackerys Drogenkonsum fordert endgültig seinen lebensbedrohlichen Tribut.