Em 1900, John W. Thackery, um médico brilhante, mas amargurado, que trabalha no Hospital Knickerbocker em Nova Iorque, é promovido a chefe de cirurgia depois da inesperada partida do seu mentor, J.M. Christiansen. Apesar de Thackery querer o seu protegido Everett Gallinger para seu assistente, Cornelia Robertson, a filha do maior patrono do hospital, insiste que ele contrate Algernon Edwards, um médico negro talentoso formado em Londres e Paris. Edwards encontra resistência e ressentimento no seu primeiro dia no Knick, mas o seu desejo de ficar subsiste depois de se juntar a Thackery, Gallinger, Dr. Bertram “Bertie” Chickering, Jr. e enfermeira Lucy Elkins no bloco operatório para uma arrojada intervenção cirúrgica.

Furioso com a falha do sistema elétrico do hospital, Thackery incumbe Herman Barrow, o superintendente trapaceiro do Knick, de lhe arranjar mais cadáveres para que ele e a equipa possam testar novas técnicas cirúrgicas. Com cada vez mais pacientes a morrer, Edwards tenta partilhar uma técnica que aprendeu em França, mas Thackery e Gallinger rejeitam-na. Robertson lida com um surto de febre tifoide. Elkins faz uma confidência a Thackery. A Irmã Harriet quebra um tabu. Edwards arranja maneira de prestar os seus serviços.

Thackery considera fazer uma cirurgia numa antiga namorada e exige que Everett e Bertie experimentem a técnica em porcos. Barrow vai a extremos para saldar uma dívida e recuperar um dente perdido. Depois de um mau dia de trabalho, Algernon descarrega as frustrações num bar. Cornelia fica aliviada quando os seus insistentes pedidos de tratamento a um paciente com tifóide são finalmente ouvidos.

Algernon impõe-se sobre Thackery no bloco operatório, o que enfurece Gallinger. Enquanto recupera, Abigail lamenta as escolhas do passado que envolvem Thackery. Cleary e a Irmã Harriet fazem um acordo. O pai de Bertie, o Dr. Bertram Cihckering, Sr., repreende o filho pela escolha de carreira. Lucy descobre a vida secreta de Thackery.

Barrow tenciona pagar uma dívida ao aceitar operar um homem ferido de Collier no Knick e tenta convencer o Capitão Robertson a comprar a nova invenção de Edison. Ainda marginalizado por Thakery, Algernon tenta melhorar a cirurgia de uma hérnia. Everett e Eleanor temem pela saúde do bebé. Cleary e a Irmã Harriet visitam Chinatown.

Depois de testarem um novo procedimento, Thakery e Bertie juram reverter uma série de intervenções cirúrgicas falhadas no bloco operatório. Eufórica por ter ajudado a localizar um portador de febre tifóide, Cornelia não está tão entusiasmada com o noivo Philip Showalter. Thackery diverte-se com um vendedor. Evertett não sabe como apaziguar a mágoa de Eleanor. Barrow regateia mercadoria usada. Edwards vê a clínica e a carreira em risco, após um encontro surpreendente.

Preocupado com a escassez de cocaína na cidade, Tackery teme que o Dr. Levi Zinberg, um cirurgião e inventor judeu, lhe roube as luzes da ribalta na próxima conferência da Sociedade Cirúrgica de Nova Iorque. Bertie continua a cortejar Lucy, enquanto ignora as exigências do pai que quer que abandone o Knick. Cornelia, Speight e Bertie vão a tribunal para manter a “Maria Tifoide” Mallon em quarentena. Gallinger tenta ajudar Eleanor no luto.

Um crime ocorrido durante a noite atrai atenção ao Knick, o que força Robertson a comprar silêncio. Lucy toma medidas extremas para conseguir droga para Tackery, cada vez mais exasperado e cujo pedido de medicamentos patenteados a um comerciante cai em ouvidos moucos. Gallinger desespera com os comportamentos cada vez mais erráticos de Eleanor. Cornelia e Edwards apresentam soluções diferentes a um mesmo dilema.

Thackery, cada vez mais paranoico, recusa colaborar com o Dr. Zinberg numa investigação sobre transfusão sanguínea e atinge todos os seus limites na tentativa de “decifrar o enigma” e derrotar o adversário. Cornelia e Edwards chegam a uma encruzilhada. Barrow troca um credor por outro. Lucy pede ajuda a Bertie. Robertson leva uma proposta a votos, quando o Knick se depara com outra crise.