Der Kingpin versammelt eine Reihe von ruchlosen Verbrechern um sich, damit sie die Spinne endgültig vernichten. Das ist jedoch nicht das einzige Problem der Spinne alias Peter Parker. Zu seinem großen Schrecken bemerkt er, dass er langsam, aber sicher seine Spinnenkräfte verliert.

Spiderman ist den gnadenlosen Sechs in die Falle gegangen. Nur mit Glück und äußerster Willenskraft ist es dem Spinnenmann möglich, sich aus den Fängen der Sechs zu befreien. Es gelingt ihm, sie gegeneinander aufzuhetzen und somit zu schwächen. Ihre Wut darüber richtet sich gegen Kingpin.

Morrie Bensch, ein ehemaliger Freund von Mary Jane, versucht sie wieder für sich zu gewinnen. Er ist mittlerweile ein Hydromane, der ständig seine Aggregatzustände ändern kann und so schon viele Verbrechen begangen hat. Als Spiderman sieht, dass sich Mary belästigt fühlt, greift er ein.

Die Spinne ist immer noch auf der Suche nach einer Erklärung für ihre fortschreitende Mutation. Bei dieser Suche trifft Spider-Man auf das aus Mutanten bestehende X-Team, das ihm helfen will, eine Erklärung zu finden.

Spider-Man kann die übrigen Mutanten überzeugen, dass er nicht daran beteiligt war, Beast zu entführen. Gemeinsam mit seinen neuen Freunden befreit er Beast aus den Händen von Doktor Landon. Bei dieser Aktion geschieht ein Unfall und Landon wird zu einem abscheulichen Mutanten.

Michael Morbius ist wie besessen davon, den Wettbewerb um die Assistenzstelle bei Dr. Connors zu gewinnen. Er schreckt auch vor Betrug nicht zurück. So schleicht er sich an Peters Parkers Schrank und entnimmt eine von seinen Blutproben, die dieser dort versteckt hatte. Diesen Diebstahl kann Spider-Man natürlich nicht auf sich beruhen lassen.

Die Spinne ist völlig verzweifelt, weil ihr vier zusätzlichen Arme gewachsen sind. Um Morbius vor schlimmeren Mutationen zu bewahren, macht sich Spider-Man auf die Suche nach ihm. Der sein Weg wird durch Punisher (Vollstrecker) blockiert, einem schießwütigen Psychopathen.

Obwohl die Spinne in ein Spinnenmonster mutiert ist, gibt der Punisher die Jagd nicht auf. Er trifft auf Sergej Kraven, den Freund von Dr. Mariah Crawford, der die mutierte Spinne aufspüren soll. Denn es ist ihr gelungen, ein Antitoxin herzustellen, das Peter Parkers Mutation rückgängig machen kann.

Die Spinne ist weiterhin auf der Jagd nach Michael Morbius, der als Vampir ganz New York unsicher macht. Dabei bekommt Spider-Man unerwartete Unterstützung: Blade und Whistler, zwei Vampirjäger, sind ebenfalls hinter Morbius her

Die Spinne und Blade, der Vampirjäger, stehen unter Zugzwang: Sie müssen Morbius so schnell wie möglich finden. Der will mit einem neogenetischen Rekombinator die gesamte Menschheit in Vampire verwandeln.

Wissenschaftler entdecken in einer Pyramide eine Steintafel. Sie stammt von der untergegangenen Zivilisation der Toltecs. Angeblich verleiht sie ewige Jugend. Ein Kampf um das Wunderteil entbrennt, bei dem Spider-Man gegen allerlei Gegner behaupten muss.

In dem erbitterten Kampf um die Tafel der ewigen Jugend hat Kingpin Silvermanes Tochter Alisa entführt. Silvermane hat im Gegenzug Kingpins Frau gekidnappt. Beim Geiselaustausch kann Silvermane die begehrte Tafel an sich bringen. Er lässt sich entgegen aller Warnungen verjüngen.

Mit der jugendlichen Kraft der Spinne, die der Geier in sich aufgesogen hat, hat er zugleich auch die mutierte DNS der Spinne aufgenommen. So verwandelt er sich immer wieder in ein grässliches Spinnenmonster. Um Abhilfe zu schaffen, zwingt er Doktor Connors, ihm zu helfen.