Après le diagnostic soudain de la polio de Franklin, Eleanor Roosevelt s'engage à permettre son avenir politique malgré la pression de sa belle-mère, Sara. Alors que le scandale du Watergate éclate, Betty Ford devient, à l'improviste, la deuxième dame du pays après la nomination de Jerry au poste de vice-président, et elle se heurte à son équipe au sujet de son nouveau rôle public. Après l'élection historique de 2008, Michelle Obama se débat avec les attentes et les dangers que Barack et leurs enfants doivent affronter en tant que première famille noire à vivre à la Maison Blanche.

Touchée par les conséquences de la Grande Dépression sur le pays, Eleanor presse Franklin d'agir avec plus d'audace et fait pression pour obtenir un poste officiel sans précédent dans l'administration, tout en participant à la rédaction de son discours inaugural. Après la démission de Nixon, Jerry accède à la présidence et Betty devient Première Dame quelques jours avant un important dîner d'État, que le personnel de Jerry tente d'annuler. Dans les jours qui précèdent l'investiture de Barack, Michelle est confrontée à l'opposition des membres de son équipe de transition qui prévoient de réduire son rôle.

Frustrée par le monde des médias et de la politique dominé par les hommes, Eleanor organise la première conférence de presse exclusivement féminine de la Maison Blanche et se rapproche de la journaliste Lorena "Hick" Hickock. L'annonce publique par Betty du diagnostic de son cancer du sein détourne l'opinion de l'administration Ford du pardon controversé de Nixon par Jerry et fait de Betty une figure populaire parmi les femmes américaines. Après la défaite de Barack aux élections de mi-mandat, Michelle lance un nouveau programme de repas scolaires sains, qui incite le Congrès, dans l'impasse, à adopter une nouvelle législation.

Years before first entering the White House, Eleanor discovers Franklin’s marital indiscretions, which push her to socialize with more independent, politically active women in the salons of New York City. While Jerry rises through the ranks in Congress, a stubborn shoulder injury drives Betty to seek help from a doctor, who prescribes addictive pain medication. After toddler Sasha is rushed to the hospital with meningitis, Michelle vows to hold Chicago’s inadequate healthcare system to task by working to improve it from the inside.

Frustrated by the male dominated world of media and politics, Eleanor holds the White House’s first all-female press conference and grows closer to journalist Lorena “Hick” Hickock. Betty’s public announcement of her breast cancer diagnosis shifts opinion of the Ford Administration away from Jerry’s controversial pardon of Nixon and makes Betty a popular figure among American women. After Barack gets clobbered in the midterms, Michelle launches a new healthy school lunch program, which prompts a stalled Congress to enact new legislation.

Eleanor moves Hick into an adjacent bedroom in the White House while Franklin has the FBI surveil her actions. Inspired by her growing influence and popularity, Betty steers a White House campaign office to ratify the Equal Rights Amendment, which aggravates Jerry’s staff who worry about a conservative challenge for the upcoming Republican Party presidential nomination. Michelle pushes Barack to take a firm moral stand in favor of marriage equality over his political concerns about losing re-election.

Dissatisfied with Franklin’s complacency over growing international atrocities in Europe, Eleanor forces his hand to assist Jewish refugees fleeing Nazi Germany. Having retired to Palm Springs, Jerry plans to keep active across the country, which leaves Betty to seek out new party companions at home. Despite Barack’s political hesitations, Michelle refuses to stay quiet on racially driven violence any longer while writing her commencement address for Tuskegee University.

As Franklin helms the United States’ entry into World War II, Eleanor patriotically rallies the country as First Lady, which leaves Hick neglected on the sidelines. After Betty’s spiraling addiction reaches a breaking point, Jerry intervenes with the help of family and friends. When Donald Trump’s Access Hollywood tape ignites a national debate during the 2016 presidential campaign, Michelle joins Hillary Clinton on the campaign trail to advocate for the dignity of American women.

Eleanor receives a last gift from an ailing Franklin: the charter for the League of Nations, a blueprint for their shared lifelong dream of world peace. Betty overcomes vulnerable hurdles in rehab and, with Jerry’s support, vows to build a new clinic to help others with addiction problems. Barack and Michelle solemnly prepare to leave the White House, disappointed with the incoming administration but determined to continue making a difference in the world after leaving office. Season finale.